当归芍药散联合低分子肝素治疗复发性流产的效果研究

王小梅 关英霞 马静 史丽 蒋蕾

复发性流产是指连续发生≥2 次自然流产者,可表现为停经后阴道出血和腹痛,发生率为5%左右［1］。复发性流产病因复杂,已知的病因当中母体免疫学因素、易栓因素、女性生殖道解剖异常、内分泌异常为最重要的4 种病因［2］。易栓因素及自身免疫疾病所致的复发性流产使用低分子肝素治疗虽能提高再次妊娠的成功率,但是仍有部分患者不能获得满意的妊娠结局。如何进一步快速有效的改善患者的临床指标和临床症状,缓解患者的紧张情绪,仍是迫切需要解决的问题。本研究采用当归芍药散联合低分子肝素治疗复发性流产,旨在研究其临床效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月～2020 年8 月本院收治的100例复发性流产患者,随机分为观察组和对照组,各50例。观察组年龄25～39岁,平均年龄 (31.48±3.62) 岁；孕周6～8 周,平均孕周(6.52±1.16)周；流产次数2～5 次,平均流产次数(3.12±1.16)次。对照组年龄25～38 岁,平均年龄(31.26±3.35) 岁；孕周6～8 周,平均孕周(6.56±1.13)周；流产次数2～6 次,平均流产次数(3.17±1.18)次。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。所有纳入研究的患者均签署治疗同意书。纳入标准：①自然流产(含胚胎停止发育及生化妊娠)≥2 次的患者；②超声检查有绒毛膜下血肿的患者；③本次妊娠有腹痛或阴道出血(少于月经量)的患者；④本次研究内容全部知晓并在知情同意书上签字的患者。排除标准：①有≥2 次剖宫产史的患者；②夫妻双方或一方存在染色体异常,或对流产绒毛或胎儿组织染色体进行检查存在异常的患者；③经过检查患者子宫宫颈存在异常的患者；④既往流产史中存在严重感染原因的患者；⑤具有相关内分泌系统疾病患者；⑥有不健康的生活方式或不良嗜好的患者；⑦存在低分子肝素禁忌或对当归芍药散成分过敏的患者。

1.2 方法 两组均给予地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V.,注册证号H20170221)口服,10 mg/次,2 次/d。对照组在此基础上加用低分子肝素(南京健友生化制药股份有限公司,国药准字H20143003)皮下注射4000 IU/d。根据患者具体情况酌情调整。观察组在对照组的基础上增加当归芍药散治疗。组方：当归9 g、芍药30 g、茯苓12 g、白术12 g、泽泻10 g、川芎6 g,免煎颗粒调匀6 g/次,3 次/d,温开水冲服。无特殊情况均用药至孕12 周。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组治疗前后血小板计数、D-二聚体、雌二醇、孕酮、β-HCG 水平,绒毛膜下血肿及临床症状(腹痛和或阴道出血)的有效率和消失率。用药治疗后绒毛膜下血肿缩小乃或消失为有效,临床症状减轻或消失为有效。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血小板计数、D-二聚体水平比较治疗前,两组血小板计数、D-二聚体水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组D-二聚体水平均低于治疗前,且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)；两组血小板计数治疗后比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血小板计数、D-二聚体水平比较()

表1 两组治疗前后血小板计数、D-二聚体水平比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

2.2 两组治疗前后雌二醇、孕酮、β-HCG 水平比较治疗前,两组雌二醇、孕酮、β-HCG 水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组雌二醇、孕酮、β-HCG 均较治疗前升高,且观察组高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后雌二醇、孕酮、β-HCG 水平比较()

表2 两组治疗前后雌二醇、孕酮、β-HCG 水平比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

2.3 两组绒毛膜下血肿及临床症状的有效率和消失率比较 观察组绒毛膜下血肿及临床症状的有效率和消失率均高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组绒毛膜下血肿及临床症状的有效率和消失率比较［n(%)］

3 讨论

复发性流产大多数为早期流产,病因复杂。血栓前状态和自身免疫是已知的病因,也是当前研究的热点。血液高凝和自身过度免疫会导致胚胎丢失。血小板是具有酶和多项生理活性的血细胞,在止血和凝血过程中发挥重要作用；D-二聚体来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白,它的增高反映了凝血和纤溶系统的激活。本研究通过检测血小板计数和D-二聚体评估患者的凝血功能状态。雌二醇、孕酮、β-HCG 是维持早期妊娠的重要激素,它的水平和变化趋势可以预测妊娠的结局。绒毛膜下血肿与不良妊娠、多种妊娠并发症有关［3］。本研究通过测定雌二醇、孕酮、β-HCG治疗前后的水平变化及对绒毛膜下血肿和临床症状的影响来判断当归芍药散联合低分子肝素治疗复发性流产的效果。

低分子肝素是通过酶解或化学降解的方法得到分子量较小的普通肝素片段,它将标准肝素的抗血栓和抗凝活性分开,主要是相对于抗凝血因子Ⅱa 即抗凝血酶活性,其抗Ⅹa 活性更高,抑制大量凝血酶原形成,从而抑制新的血栓形成；可改善血液高凝状态,促进血液正常循环；不通过胎盘,在妊娠期应用对胎儿安全。近年来有研究表明低分子肝素除具有抗凝作用外还具有免疫调节如抑制抗磷脂抗体产生的免疫反应,促进滋养细胞的增殖、侵袭及分化,抑制滋养细胞的凋亡,保护血管内皮,促进胎盘形成的作用［4,5］。低分子肝素对于因血栓前状态和免疫因素引发的复发性流产具有一定疗效。《金匮要略》书中载“妇人怀妊,腹中痛,当归芍药散主之……”。当归芍药散出自《金匮要略》卷下,中药方剂。方中重用白芍,佐以当归、川芎,配以白术、茯苓、泽泻,属于活血化瘀方剂。当归、川芎养血活血,行血中之滞；白芍专主拘挛,养血缓急止痛；茯苓、白术、泽泻健运脾气以资生之源。诸药合用疏瘀滞之血,使气血充沛,气血运行调畅,达到安胎止痛之效［6］。现代药理学亦表明白芍主要有抗炎,抗血小板聚集,调节免疫等作用［7］。肖遥等［8］通过研究认为当归芍药散主要通过其中的芍药苷、芍药内酯苷、泽泻醇、儿茶素、川芎内酯A 等30 余种活性成分作用于疾病相关靶点,能改善患者血栓前状态及调节自身免疫,具有多成分、多靶点、多通道的特点,为治疗复发性流产提供了新思路和理论依据。本研究表明,治疗后,两组D-二聚体水平均低于治疗前,且观察组D-二聚体水平(162.6±38.6)μg/L 低于对照组的(242.9±41.7)μg/L,差异有统计学意义(P＜0.05)；治疗后,两组雌二醇、孕酮、β-HCG 均较治疗前升高,且观察组高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。观察组绒毛膜下血肿及临床症状的有效率和消失率均高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。证实当归芍药散与低分子肝素联合应用能更大程度的改善血液循环,调节患者血液流动特性,促进血液运行,促进绒毛膜下血肿更快的吸收；调节免疫,减轻免疫反应,促进母胎界面免疫耐受,有利于滋养细胞增殖和迁徙,促进胎盘的形成,提高激素水平,更大程度上改善患者临床指标；还具有镇痛解痉,健脾养血效果,更能缓解患者临床症状,增强患者的信心,调节情绪,提高保胎成功率。中西医结合,进行整体的调节,二者联合应用具有相比单纯应用低分子肝素对于因血栓前状态和免疫因素引发的复发性流产有更好的疗效。两组血小板计数治疗后比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。表明当归芍药散和低分子肝素联合治疗后较少引起血小板减少,不影响患者的止血功能,不良反应少,在治疗复发性流产中应用是安全可行的。

总之,当归芍药散联合低分子肝素治疗复发性流产能活血化瘀,调节免疫,有效改善患者临床指标及临床症状,更能达到患者预期,对复发性流产患者有较好疗效。