不同用药时间泮托拉唑用于肝硬化上消化道出血的安全性及复发风险观察

贾 娇，季秀丽

（1.榆林市第二医院消化内科，榆林 719000，2.西安交通大学第一附属医院长安区医院药学部，西安 710199）

肝硬化属于临床常见肝病，常见并发症为上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）［1］。肝硬化病患一旦出血难以制止，会对患者生命形成危害［2］。已有研究表明，泮托拉唑对肝硬化静脉高压造成的食管胃底静脉曲张有较好治疗效果［3］。药物在机体的分布、吸收、代谢与时间或许有着重要的关联，恰当选取给药时段，合理明确给药时长间隔和药停时间，都可能有益于药物充分发挥药效，并减少毒副作用及复发风险。为了评估不同时间泮托拉唑治疗肝硬化上消化道出血的安全性及复发风险，我院分别于夜间、白天静脉滴注泮托拉唑治疗肝硬化UGIB，比较其临床疗效差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年3 月～2020 年3 月榆林市第二医院消化内科收治的肝硬化UGIB 患者120 例，随机分为观察组与对照组。观察组60 例，其中女性34例，男性26 例；年龄49～77 岁，平均（64.82±8.83）岁；病程2～5 年，平均（3.18±0.35）年；肝炎性肝硬化47例，酒精性肝硬化13 例；Child-Pugh 分级［4］：A 级23例，B 级37 例。对照组60 例，其中女性32 例，男性28例；年龄42～79 岁，平均（66.80±9.56）岁；病程2～5年，平均（3.11±0.62）年；肝炎性肝硬化46 例，酒精性肝硬化14 例；Child-Pugh 分级：A 级25 例，B 级35 例。两组一般资料相似（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 （1）肝硬化合并UGIB 诊断符合《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识》中的相关标准［5］；（2）有呕血或便血表现；（3）入组前两周未接受泮托拉唑治疗；（4）获得研究对象及其家属的知情同意。

1.3 排除标准 （1）主要脏器功能异常或恶性肿瘤、精神疾病者；（2）因其他疾病导致的消化道出血；（3）凝血障碍者；（4）同时参与其他项目研究者。

1.4 方法 入院后两组病患均采取常规输液保肝支持疗法，将生长抑素（海南双成药业股份有限公司，国药准字H20066874）先缓慢静脉注射0.25mg 用作负荷剂量，随后及时行0.25mg/h 的静脉输液给药，或依据病况药剂可加量至0.375mg/h 甚至0.5mg/h，待出血止住后再持续用药72h，可预防再出血。在此基础上采取静滴泮托拉唑（武汉天安医药科技有限公司，国药准字H20113405），滴注1 次/d。观察组按时间规律于晚间21：30～22：00 静脉输注泮托拉唑；对照组白天静脉滴注同等剂量的泮托拉唑，但不固定某一具体时间。实时监测血压，调节给药速率，共持续治疗5 天。

1.5 观察指标 （1）临床疗效评估标准：根据《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血防治指南》［6］将疗效分为①显效：用药72h 内呕血、黑便等病症消除，生命体征恢复平稳，胃液中无血迹；②有效：用药72h 内呕血和便血明显改善，生命体征较平稳，胃液中无血迹或略带血迹；③无效：用药72h 后出血仍不能缓解，生命体征不稳定，胃液中有红色液体。总有效率=（显效+有效）/总样本数×100%。（2）止血时间以出血停止时间作为判断；输血量参考《2015 年英国肝硬化静脉曲张出血防治指南》［7］中的相关指征时予以输血；统计并记录两组住院时间。（3）分别于患者入院及用药结束后使用全自动生化分析仪（LD - 460 型，洛阳灵达医疗科技有限公司）及其配套试剂以免疫透视比浊法检测血清高敏C 反应蛋白（hs-CRP）水平；以化学发光免疫分析法检测血清皮质醇（COR）、胰高血糖素（GCG）水平；以分光光度法检测血清-氧化氮（NO）水平；全部操作严格按照SOP 执行。（4）治疗后随访12 个月，统计并记录两组复发出血发生情况；肝性脑病根据west haven 分级［8］诊断；依据《肝功能的检查方法与评价》［9］中的检查方法，判断并统计治疗后肝功能恢复正常者。（5）统计并记录两组不良反应发生情况，主要包括恶心、呕吐、眩晕、头疼和腹胀等方面。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0 进行统计分析，计数资料以率（%）表示，采用卡方（χ2）检验；计量资料以mean±SD 表示，组间对比采用独立样本t 检验，组内对比采用配对t 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组总有效率明显高于对照组（P<0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较［n（%）］

2.2 两组患者止血时间、输血量、住院时间比较 观察组止血时间、输血量、住院时间均显著低于对照组（P<0.05），见表2。

表2 两组患者止血时间、输血量、住院时间比较

2.3 两组患者实验室指标比较 两组患者治疗后hs-CRP、COR、GCG 均显著低于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者治疗后NO 与本组治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结果见表3。

表3 两组患者实验室指标比较

2.4 两组预后情况比较 随访12 个月内，两组均未出现死亡、失访患者。治疗后观察组复发出血率、肝性脑病发生率显著低于对照组（P<0.05），肝功能恢复正常率显著高于对照组（P<0.05），见表4。

表4 两组预后情况比较［n（%）］

2.5 两组患者不良反应比较 观察组不良反应总发生率显著低于对照组（P<0.05），见表5。

表5 两组患者不良反应比较［n（%）］

3 讨论

现阶段临床常用泮托拉唑治疗肝硬化UGIB，可缓解返流胃液对食管及胃黏膜的刺激和腐蚀［10］。另有研究显示，24 h 中夜间门静脉压更易升高，会导致肝硬化UGIB 率明显高于日间［11］。

本研究结果显示，观察组在常规治疗基础上辅以夜间规律时间使用泮托拉唑治疗肝硬化UGIB 可显著提高疗效。泮托拉唑为脂溶性弱碱性药物，可在高酸性条件下的胃壁细胞分泌小管处与H+结合，产生亚磺酰胺与H+-K+-ATP 酶结合后，此酶就失去活性，加之泮托拉唑对胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管完成特异性抑制，短时间内显著提升胃内pH 值并维持到6.0 之上。有研究证实［12］：人体胃酸分泌晚间显著高于日间。因此，夜间静滴泮托拉唑是抑制H+-K+-ATP 酶再生后再次分泌胃酸的最佳时间，止血作用明显。

本研究结果显示，观察组方案治疗肝硬化UGIB 具有较高的经济效应。考虑到夜间门静脉血流增多，门静脉压力升高，造成食管胃底曲张静脉破裂出血和胃酸分泌增多而腐蚀食道、胃黏膜导致静脉曲张破裂和黏膜糜烂出血，而日间输药导致夜间泮托拉唑浓度降低，对胃酸的抑制效果下降；或也可能与夜间病患所处熟睡时段，反应能力相对较弱相关。夜间产生出血容纳在胃内并积累，当清晨醒来才觉察到恶心等不适而出现呕血或便血等病状。而夜间用药，即可有效防治出血。

本研究发现在常规治疗基础上辅以夜间规律时间使用泮托拉唑治疗肝硬化UGIB 在抑制机体炎症反应和应激反应上与日间不固定使用泮托拉唑治疗差异不明显。既往研究［13］显示：肝硬化并发UGIB 时会致使肝脏合成hs-CRP，并激发体内应激状态，会增加出血隐患。有研究［14］已表明，泮托拉唑能够有效缓解机体应激反应程度，抑制机体分泌炎症因子，对临床症状改善及止血治疗具有一定的积极意义。本研究两组治疗后hs-CRP、COR 和GCG 均得到显著下降，与该研究结果一致。

本研究发现，在常规治疗基础上辅以夜间规律时间使用泮托拉唑治疗肝硬化UGIB 预后情况良好，更能促进患者早日康复。因此，依据人体的生物节律性结合药物的作用和药动学特性，科学有效的选取较佳给药时段，对于充分发挥泮托拉唑有效性及提高用药安全性十分必要。

综上，在常规治疗基础上辅以夜间规律时间使用泮托拉唑治疗肝硬化UGIB 可有效提升患者临床疗效及用药安全性，显著降低复发风险，值得临床推广。