冠状动脉旁路移植术后桥血管病变的发生机制及其影响因素

周衍再 朱云鹏 赵 强

冠心病是威胁人类生命安全的严重疾病之一。在我国，冠心病的发病率呈上升趋势。冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)是治疗冠状动脉左主干及复杂多支病变的安全、有效的外科手段。常见的桥血管移植物包括大隐静脉、胸廓内动脉(internal thoracic artery，ITA)、桡动脉(radial artery，RA)、胃网膜右动脉(right gastroepiploic artery，RGEA)等。不同桥血管在术后的通畅率不同，桥血管及靶血管的特性、患者全身危险因素和手术技术都会影响桥血管的术后通畅率。为了更好地理解桥血管病变这一现象，以下对各类桥血管的术后通畅率、桥血管病变的病理生理学机制和影响桥血管通畅率的因素进行综述。

1 各类桥血管通畅率

1.1 大隐静脉 大隐静脉桥(saphenous vein grafts，SVG)的术后1年(早期)通畅率为81%～98%，术后5年(中期)通畅率为75%～86%，术后10年及以上(远期)通畅率仅为55%～60%[1-2]。

1.2 ITA ITA桥术后1年通畅率为93%～96%，术后5年通畅率为88%～94%，术后10年通畅率为85%～90%[1]。研究[3]发现，左胸廓内动脉(LITA)桥和右胸廓内动脉(RITA)桥术后5、10、15年的通畅率分别为98%和96%、95%和81%、88%和65%。

1.3 RA RA桥术后1年通畅率为89%～92%，术后5年通畅率为90%～98%[1]，术后10年通畅率为89%～91%[4]。

1.4 RGEA RGEA桥术后1年通畅率为92%～97%，术后5年通畅率为80%～90%，术后10年通畅率为62%[5-6]。

综上所述，不同类型桥血管的术后通畅率不同，各动脉桥的术后通畅率高于SVG，并且随着时间的延长，两者间的差距逐渐增大。

2 病理生理学机制

桥血管病变是指桥血管管腔重度狭窄或闭塞，造成靶血管所支配的心肌无血流灌注的现象，通常将其分为早期、中期和晚期3个阶段。在各个阶段，多种不同的病理生理过程共同参与病变的形成，导致心血管不良事件发生。

2.1 急性血栓形成 桥血管早期(术后1个月内)病变主要与急性血栓形成有关，常发生于桥血管吻合口处。血管内皮细胞能产生前列环素(PGI2)、NO等舒血管因子，也能产生内皮素等缩血管因子。生理状态下，两者保持动态平衡，共同调节血管张力。动脉桥对NO的生物利用度更高，这可能是动脉桥的术后通畅率高于静脉桥的原因。各类外科操作可造成血管内膜损伤，使局部血管微环境有促栓倾向，导致急性血栓形成。机械力刺激使得细胞外基质暴露，组织因子释放，PGI2及NO生物利用度降低，造成血小板活化、纤维蛋白沉积。活化的血小板表达P选择素等膜上促栓分子，同时旁分泌血小板源性生长因子(PDGF)、血管性血友病因子、CD40L等，趋化白细胞迁移、浸润，介导局部炎症反应。缺血、高血糖等应激也能激活内皮细胞，表达血栓素A2、纤溶酶原激活物抑制剂-1等促栓分子。内皮细胞依赖的血管舒张机制受损，增强了活化的内皮细胞与血小板、白细胞之间的相互作用，启动炎症和血栓形成的级联反应，导致桥血管病变发生。

2.2 新生内膜增生 桥血管中期(术后1个月～术后1年)病变主要与新生内膜增生有关。生理状态下，血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)处于静止状态，内皮细胞分泌的NO等舒血管因子抑制其向增殖状态转变。内皮细胞受损后释放的IL-6、IL-8等趋化血小板和巨噬细胞迁移并分泌PDGF、成纤维细胞生长因子，促进VSMC增殖并产生细胞外基质，逐渐取代内皮细胞而成为内膜的主要组成成分。同时，血管内NO、PGI2和腺苷水平降低，进一步促进VSMC增殖。研究[7]发现，内皮细胞还能通过微RNA影响内膜增生。

2.3 粥样硬化病变进展 桥血管晚期(术后1年及以上)病变主要与其粥样硬化病变进展有关。与原始冠状动脉不同，SVG的粥样硬化病变弥漫更明显，呈同心圆分布，斑块纤维帽发育不良或缺如且钙化程度较低。与原始冠状动脉斑块相比，SVG斑块中泡沫细胞和其他炎症细胞的密度更高，这些细胞部分来源于增生的内膜。此外，SVG缺乏自我重塑的能力，长期的粥样硬化病变常合并管壁瘤样扩张，增加了血栓形成的发生风险。

2.4 炎症反应 在桥血管病变的各个阶段，炎症反应贯穿始终：促炎因子通过复杂的网络相互作用，增强局部炎症反应。暴露于血管腔内的细胞外基质吸引、趋化炎症细胞，这些炎症细胞浸润管壁，活化并分泌IL-1、IL-6、TNF-α，促进内膜增生、单核细胞浸润，浸润的单核细胞分化为巨噬细胞并摄取脂质，转化为泡沫细胞，参与粥样硬化斑块的形成。由于促炎环境的存在，桥血管中斑块形成速度较原始冠状动脉明显加快。巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶，裂解细胞外基质和细胞间连接，诱导VSMC迁移、浸润和增殖，VSMC反过来又促使巨噬细胞向增生的内膜迁移，加剧炎症反应和粥样硬化病变进展。

2.5 氧化应激 血管氧化还原状态对于血管疾病的影响已得到充分的证实。有研究结果表明，桥血管病变的过程中可产生活性氧物质。这些活性氧物质除了直接作用于血管壁，还能通过氧化还原反应敏感的促炎途径，加重血管壁的炎症反应。与ITA桥相比，SVG相对缺乏内源性的抗氧化保护机制，这可能是SVG术后通畅率低于ITA桥的原因之一。

2.6 桥血管收缩与痉挛 动脉和静脉都会在缩血管因子的作用下发生收缩，这些缩血管因子可来源于体循环，也可来自内皮细胞、VSMC，甚至是浸润的炎症细胞。不同类型桥血管对缩血管因子的反应不同，如RA桥管壁含有大量平滑肌细胞，富含肾上腺素能受体，故更易发生痉挛。

2.7 其他机制 静脉的管壁缺乏弹性层，有利于白细胞浸润和脂蛋白沉积，并加快粥样硬化病变进展。

3 桥血管病变的危险因素

3.1 全身危险因素 糖尿病的血管病变与血小板持续活化、内皮功能不良、内膜增生有关。另有研究[1,8]结果表明，高血糖对桥血管术后通畅率有不利影响。另有研究[8]结果显示，糖尿病是术后1年桥血管闭塞的预测因子(RR=1.45，95%CI为1.03～2.05，P=0.03)。有研究[9]结果表明，高脂血症是桥血管病变发生的重要危险因素，血清TC水平>240 mg/dL会显著增高SVG闭塞发生率;此外，TG水平升高亦与桥血管远期病变发生有关。尽管高血压参与了动脉粥样硬化的发生过程，但并未发现其与桥血管病变发生有关。大多数研究中的受试者以男性居多，因而探讨性别对桥血管病变的影响具有一定难度。尽管如此，考虑到男女性的血管尺寸及激素环境存在差异，可以推测男女性患者桥血管的术后通畅率可能不同。已有研究[8]结果显示，男性和女性患者术后1年SVG通畅率分别为12.0%和23.3%，差异有统计学意义(P=0.02)。尽管有证据表明吸烟对SVG有不利影响[10]，但尚无研究证实其与桥血管术后通畅率有关。

综上，经典的心血管危险因素如高脂血症、糖尿病，对桥血管病变的发生有一定影响，但尚待进一步研究证实。

3.2 桥血管预处理 术中常用0.9%氯化钠溶液、血液、肝素或缓冲液储存桥血管。0.9%氯化钠溶液会使血管内皮舒张功能减弱，对术后临床结局产生不利影响。Harskamp等[11]的PREVENT Ⅳ研究结果显示，使用缓冲液而非0.9%氯化钠溶液(OR=0.63，95%CI为0.49～0.79，P<0.001)或血液(OR=0.63，95%CI为0.48～0.81，P<0.001)作为储存介质，术后1年患者的桥血管病变发生率显著降低。

综上，桥血管制备和储存的方案可能会影响桥血管的远期预后，动脉桥抗痉挛方案与桥血管远期通畅率之间的关系尚待进一步研究阐明。

3.3 术中操作 内镜下静脉桥获取技术会造成SVG通畅率降低。Hess等[14]的研究结果显示，内镜下获取的SVG在术后12～18个月发生狭窄或闭塞的风险显著高于开放式获取的SVG(OR=1.41，95%CI为1.16～1.71，P<0.001)。Zenati等[15]的ROOBY研究预设亚组分析结果显示，内镜下获取的SVG术后1年通畅率显著低于开放式获取的SVG(74.5%比85.2%，P<0.001)。一项meta分析结果显示，内镜下获取的SVG狭窄发生率(RR=1.19，95%CI为1.05～1.34，P=0.005)和闭塞发生率(RR=1.39，95%CI为1.11～1.75，P=0.004)均显著高于开放式获取的SVG[16]。Krishnamoorthy等[17]的VICO研究结果显示，开放式技术获取的SVG内皮完整性高于内镜下获取的SVG，可能是传统开放式技术获取的SVG能在术后维持更好通畅性的原因，尽管这一优势并未转化为临床获益。Zenati等[18]的研究结果显示，两种静脉桥获取方式的术后主要心血管不良事件(major adverse cardiac event, MACE)发生率的差异无统计学意义，但该研究未对桥血管进行影像学评估。

外科医师常利用静水压扩张的方式检查桥血管的完整性，这一过程将不可避免地损伤血管，促进炎症反应发生和血栓形成。目前，尚无研究阐明静水压对桥血管通畅率有影响。

Souza等[19]在1996年采用“不接触(no-touch)”技术，在制备桥血管时，将周围结缔组织连同血管一起取下，避免直接接触血管。随机对照研究(RCT)[20-21]证实，相比于传统的“骨骼化”方式，no-touch技术能减少血管内皮损伤和抑制血管平滑肌活化，降低血栓形成及内膜增生的发生风险，提高桥血管的远期通畅率。Deb等[22]研究的1年随访结果显示，no-touch技术并未提高术后1年的静脉桥通畅率，故仍需进一步长期随访。

体外循环对静脉桥通畅率的影响尚存争议。Shroyer等[23]的研究(ROOBY研究的术后1年)结果显示，非体外循环组术后1年的桥血管通畅率显著低于体外循环组(82.6%比87.8%，P<0.01)。其他研究[24-26]结果则显示，非体外循环组与体外循环组间桥血管术后通畅率的差异无统计学意义。一项meta分析纳入了51项RCT共计7 011例患者的冠状动脉血管造影结果，发现非体外循环组移植的桥血管闭塞发生率显著高于体外循环组(OR=1.51，95%CI为1.21～1.88，P=0.002)[27]。Shroyer等[28]的研究(ROOBY研究的术后5年)结果显示，非体外循环组术后5年的死亡率(RR=1.28，95%CI为1.03～1.58，P=0.02)、MACE复合终点(全因死亡、再次血运重建、非致死心肌梗死的复合)的发生率(RR=1.14，95%CI为1.00～1.30，P=0.046)均显著高于体外循环组；由于该研究术后5年的随访期间未对桥血管进行影像学评估，体外循环与否对桥血管术后通畅率及临床结局的影响尚不明确。

单根桥是最常见的血管旁路移植方式，即一个近端吻合口对应一个远端吻合口。除此之外，还有续贯旁路移植、“Y”型旁路移植、“T”型旁路移植等方式。续贯旁路移植将桥血管与靶血管侧侧吻合，在扩大血运灌注面积的同时，能够降低冠状动脉阻力，加快血流速度[29-30]；“Y”型和“T”型旁路移植能够利用有限的桥血管完成多支冠状动脉的血运重建。将SVG与原位LITA桥行“Y”型吻合是一种复合旁路移植方式，LITA桥分泌的NO等细胞因子能够延缓静脉桥病变的进展；LITA桥的血流压力远低于升主动脉，能减少内皮细胞损伤。Kim等[31]的研究比较了“Y”型吻合至原位LITA桥的SVG和RITA桥术后5年的闭塞发生率，结果显示，术后5年“Y”型旁路移植的SVG通畅性并不劣于RITA桥(5年闭塞率4.3%比2.4%，非劣效P<0.001)，两组间术后5、8年的总体生存率和MACE发生率的差异均无统计学意义。“Y”型和“T”型旁路移植手术对术者的操作技术要求更高，且远端分支血流分配不均会引起冠状动脉支配区域间出现“盗血”现象[32]。早期研究[29-30]结果显示，复合旁路移植方式的效果不劣于甚至优于单根桥血管旁路移植；但近年来的研究[33]结果显示，复合桥血管发生病变的可能性更大，患者术后死亡、心肌梗死或需再次行血运重建的风险更高，在糖尿病患者中尤其如此。

SVG直径往往大于靶血管，两者管径不匹配会造成血流瘀滞，发生湍流，导致血栓形成。另一方面，相较于动脉，静脉血管壁缺少肌性结构，来自主动脉的高压血流使SVG进一步扩张，加剧血栓形成、内膜增生。利用血管外支架装置限制SVG扩张，有助于减少血管内皮损伤和内膜增生[34-35]；已有研究证实其临床获益，但需要更多大型RCT支持。

综上，术中操作对桥血管的预后具有重要影响，内镜下获取静脉桥、非体外循环与桥血管术后低通畅率有关；续贯旁路移植和复合旁路移植能有效利用桥血管资源，但可能会增加临床不良事件发生的风险；使用血管外支架限制桥血管管径或许能提高桥血管术后通畅率，但仍需进一步研究证实。

3.4 靶血管因素 如果靶血管狭窄程度不严重，则桥血管与靶血管之间会存在竞争血流。由于静脉血管阻力低，远端吻合口的血流压力约等于主动脉压力，发生竞争血流的风险较低，且静脉对血流的调节能力弱，血流动力学变化较动脉桥更少。因此，竞争血流可主要影响动脉桥的通畅性。RA桥和RGEA桥具有较强的收缩性，均较ITA桥更易受到竞争血流的影响。研究[36]结果显示，80%的RA桥闭塞或“线样征”发生于靶血管狭窄程度≤90%的患者。研究[5]结果显示，若靶血管狭窄程度>90%，术后30 d和术后5、8年的RGEA桥通畅率可达98%、95%、90%；另有研究[37]结果显示，若靶血管狭窄程度<90%，术后10年的RGEA桥通畅率仅为67%。ITA桥作为动脉桥血管也会受到竞争血流的影响，即便术后通畅率无明显降低，桥血管管径亦会因长期竞争血流的影响而逐渐缩小[38]。

靶血管的直径亦是影响桥血管远期通畅率的因素之一。研究发现，靶血管直径≤2.0 mm，术后10年SVG通畅率仅为55%；靶血管直径>2.0 mm，术后10年SVG通畅率可达88%(P<0.001)。由此可见，直径≥2.0 mm的靶血管能显著提高桥血管的术后通畅率[19]。

靶血管病变弥漫、钙化严重者，术后桥血管的通畅率更低。弥漫性的冠状动脉粥样硬化不仅对冠状动脉舒缩功能的调节产生不利影响，还降低了周围的冠状动脉行旁路移植的可能性。

冠状动脉支架不仅会造成远端血管微血栓形成，还会诱导慢性炎症反应，造成下游血管的内皮功能障碍、内膜增生。有研究[39]结果表明，相较于未行冠状动脉支架植入术的患者，既往曾行冠状动脉支架植入术的患者发生桥血管病变的风险显著增加。

综上，靶血管的性质会影响桥血管的通畅性，竞争血流对动脉桥通畅性的影响更大，靶血管的管径、钙化程度、支架植入均会影响桥血管的术后通畅率。

4 总 结

对于冠状动脉多支病变的患者，尤其是合并糖尿病的患者，CABG是重要的治疗手段，但桥血管病变会造成术后心肌缺血，影响患者临床获益。桥血管病变是一个复杂且长期的过程，可分为早期、中期、晚期3个阶段，涉及急性血栓形成、内膜增生、粥样硬化进展、炎症反应等重要病理生理学机制，桥血管本身、靶血管特性、手术技术、全身性危险因素也会影响病变的进展。对于外科医师，理解各类桥血管的优缺点，制订合适的CABG方案对于延长桥血管寿命，改善患者术后获益意义重大。尽管如此，对于桥血管病变的发生机制、影响因素，以及桥血管病变与临床预后之间关系的认识目前还存在不足，有待今后进一步研究。