小探头超声内镜对早期胃癌浸润深度诊断及个体化治疗方案选择的价值研究

范 丽 蒋利锋 黄 锦 林 敏

早期胃癌是指病变局限于黏膜层或黏膜下层，无论有无淋巴结转移。内镜下治疗，包括内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)和内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)，对于没有淋巴结转移的早期胃癌患者可以达到治愈性切除的效果[1]。对于淋巴结转移风险较高的浸润黏膜下层中、下1/3(SM2、SM3)的胃癌仍首选外科手术治疗。因此，术前准确评估肿瘤浸润深度，对于早期胃癌患者选择合理的个体化治疗方式、判断预后和治疗成败尤为重要。超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)是评估早期胃癌浸润深度的首选方法，但相关报道的诊断准确性相差较大[2-3]。与传统的EUS检查比较，小探头EUS检查具有操作简单、可直视病变等特点，能更清晰地显示早期胃癌病变浸润层次。通过行回顾性研究，本文拟探讨小探头EUS对早期胃癌患者肿瘤浸润深度的评估价值及对治疗方案选择的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2017年1月—2019年12月共有144例早期胃癌患者在南京医科大学附属常州第二人民医院接受治疗，排除74例术前未接受小探头EUS检查的患者，其余70例患者纳入本研究。所有入选患者在治疗前均接受小探头EUS检查并评估病变浸润深度，根据患者术前小探头EUS评估结果制订个体化治疗方案。所有标本均经组织病理学检查证实为累及黏膜层或黏膜下层的早期胃癌(0期)。

1.2 方法

1.2.1 操作方法 患者在检查前均签署知情同意书。检查设备为日本奥林巴斯(Olympus)公司EVIS EUS超声内镜图像处理装置EU-ME1、高频小探头(UM-2R-12MHz，UM-3R-20MHz)和GIF-H260Z电子胃镜。患者常规行静脉麻醉后接受EUS检查，检查者先对病变形态进行详细观察，再经活组织检查(简称活检)孔道将高频小探头置入病变部位，以脱气水充盈法对病变进行扫查，留取图片，由两位医师阅读图片后进行分期诊断。胃病变部位参照日本胃癌分类标准[4]，根据胃小弯和胃大弯平均分为三等份的连线将胃分为3个区：贲门胃底区(U)、胃体区(M)和胃窦幽门区(L)。胃病变的形态学参照浅表性肿瘤性病变巴黎分型标准[5]，将病变形态分为：隆起型，包括0-Ⅰ型、0-Ⅱa型；平坦型，为0-Ⅱb型；凹陷型，包括0-Ⅱc型、0-Ⅲ型。

1.2.2 早期胃癌分期标准 胃壁在EUS下分为回声不同的5层结构：第1层结构为高回声(亮，白)，对应黏膜层；第2层为低回声(暗)，对应黏膜肌层；第3层为高回声，对应黏膜下层；第4层为低回声，对应固有肌层；第5层为高回声，对应浆膜层。在EUS检查过程中，病变仅侵犯第1、2层，第3层高回声线连续、完整，分期为uT1a期；如病变侵犯至第3层，第4层低回声线连续、未变窄，分期为uT1b期。

根据患者的EUS检查结果制订治疗方案，建议uT1a期胃癌患者行ESD，uT1b期胃癌患者行外科手术。术后病理分期参照美国肿瘤联合会(AJCC)第8版国际胃癌TNM分期[6]。其中，肿瘤侵及黏膜固有层为T1a期，肿瘤侵及黏膜下层为T1b期。ESD术后标本的组织边缘及基底行染色处理，以病变距离标本边缘最短距离连线为方向，按2～3 mm连续取材，顺序包埋后行组织病理学评估[7]。外科手术标本，肿瘤连同周围正常组织连续切片，处理同前。

1.2.3 分组方法 根据术后病理结果将患者分为两组，T1a期组和T1b期组。将术前EUS所示肿瘤浸润深度结果与术后病理结果进行比较，计算EUS评估早期胃癌浸润深度的准确性。

2 结 果

2.1 患者临床及病理资料 70例患者中，男性52例(74%)，女性18例(26%)；年龄为(63.1±10.1)岁，其中>60岁者43例(61%)。病变部位位于胃体区(M)最多，30例(43%)，贲门胃底区(U)25例(36%)，胃窦幽门区(L)15例(21%)。病变大小直径范围1～7 cm，其中以2～3 cm病变最多，56例(80%)，<2 cm和>3 cm各 7例(10%)。大体形态以0-Ⅱb型最多，24例(34%)；其次为0-Ⅱc型18例(26%)，0-Ⅱa型17例(24%)；0-Ⅰ和0-Ⅲ型较少，分别为7例(10%)和4例(6%)。病变表面有溃疡14例(20%)。组织病理学结果提示，分化型腺癌53例(76%),占绝大多数。典型的内镜、EUS和病理表现见图1、2。

A 白光内镜下胃窦体交界处大弯侧见Ⅱc病变(箭头所指) B ESD切除的标本(箭头所指) C 术前EUS见局限于黏膜层的低回声病变(箭头所指) D 术后病理提示黏膜内低分化腺癌(箭头所指)，水平切缘、垂直切缘阴性(H-E染色，×100)

A 白光内镜下贲门处大弯侧见Ⅱb+Ⅱa病变(箭头所指) B ESD切除的标本(箭头所指) C 术前EUS见突破黏膜下层的低回声病变(箭头所指) D 术后病理提示中分化乳头状管状腺癌(箭头所指)，3%微乳头状癌，小灶浸润至黏膜下层上1/3(SM1)，脉管内见癌栓3处，水平切缘、垂直切缘阴性(H-E染色，×100)

2.2 EUS评估早期胃癌病变浸润深度的诊断价值 70例早期胃癌EUS评估病变浸润深度与病理学诊断结果比较见表1。EUS检查对T1期早期胃癌浸润深度评估的总体准确性为72.9%(51/70)。其中，EUS 检查对T1a期病变评估灵敏度为68.3% (28/41)，特异度为79.3%(23/29)，阳性预测值为82.4%(28/34)，阴性预测值为63.9%(23/36)；对T1b期病变评估灵敏度为79.3% (23/29)，特异度为68.3%(28/41)，阳性预测值为63.9%(23/36)，阴性预测值为82.4%(28/34)。

表1 EUS评估早期胃癌病变浸润深度与病理学诊断结果比较

2.3 影响EUS分期准确率的因素 小探头EUS评估不同部位、形态、大小、有无溃疡、肿瘤分化类型的病变浸润深度准确性的差异较大。单因素分析结果显示，病变形态、病变有无溃疡对评估结果的准确性有影响(P值均<0.01)，即小探头EUS对平坦型病变浸润深度的评估准确性较高，对凹陷型病变评估准确性较低；对无溃疡的病变评估准确性较高。见表2。

表2 影响肿瘤病变浸润深度评估准确性因素的单因素分析

以术前小探头EUS能否正确评估肿瘤浸润深度作为因变量(错误为1，正确为0)，将上述5个观察指标作为自变量，进行多因素logistic回归分析，获得影响评估肿瘤浸润深度的独立危险因素、OR及95%CI。结果显示，患者病变形态是影响小探头EUS错误评估早期胃癌病变浸润深度的独立危险因素，平坦型与隆起型病变相比，小探头EUS错误评估的风险下降(OR=0.071,P=0.035)。

表3 影响肿瘤病变浸润深度评估准确性因素的多因素分析

2.4 早期胃癌治疗方案的选择 70例早期胃癌患者中34例术前EUS评估为T1a期，其中30例患者接受ESD，术后组织病理学检查证实达到治愈性切除标准；2例患者ESD术后病理提示术前EUS检查对病变浸润深度评估过低，后续行外科手术；2例患者接受根治性外科手术。36例患者术前EUS评估为T1b期，均接受根治性外科手术；其中13例患者术后病理提示术前EUS检查对病变浸润深度评估过高。

3 讨 论

EUS在评估胃癌的浸润深度方面具有较高的价值。一项EUS诊断原发性胃癌术前局部分期的meta分析[2]纳入了1998年—2012年发表的66项研究，共7 747例患者，结果提示在评估T1～T2期胃癌和T3～T4进展期胃癌方面，EUS的综合评估准确性为88%；在评估T1和T2期胃癌方面，EUS的准确性为86.5%；在评估T1a和T1b早期胃癌方面，EUS的准确为83.4%。Pei等[3]的meta分析结果显示，EUS在评估早期胃癌的浸润深度方面作用有限，灵敏度和特异度分别为62%和78%。与传统的EUS检查比较，小探头EUS能更清晰地显示早期胃癌病变浸润深度。本研究发现，小探头EUS检查对早期胃癌T1期病变的分期评估准确率为72.9%；对T1a期病变评估的准确性为82.4%，ESD手术方式适用于EUS检查评估为T1a期病变；对T1b期病变评估的准确性为63.9%，低于对T1a期病变的评估准确性。EUS在评估早期胃癌浸润深度的准确性较高，根据EUS评估结果可以指导早期胃癌患者个体化治疗方案。

EUS在评估早期胃癌浸润深度中受某些因素影响。首先，本研究发现病变形态会影响小探头EUS评估准确性。Yoshino等[8]的研究认为，EUS对凹陷型病变分期的评估往往过高。具体原因为，凹陷型病变常常合并纤维增生、溃疡和炎症，干扰EUS对病变浸润深度的评估，因此,容易导致对病变浸润深度评估过高。本研究发现,凹陷型病变患者的EUS评估准确性低于其他病变分型，平坦型病变患者的准确性高于其他病变分型。其次，本研究发现,病变有溃疡形成是导致EUS评估准确性下降的另一因素，与其他报道一致[9]。溃疡引起的组织水肿及纤维化，干扰了EUS对于病变本身浸润深度的判断，从而导致EUS评估准确性下降。第三，有研究认为病变部位也会影响EUS评估的准确性。Park等[10]的研究认为，EUS对于贲门部位早期胃癌分期评估易过低，因此认为EUS需要慎重考虑在贲门部位早期胃癌治疗方法选择中的价值。本研究得出结论相反，单因素分析提示小探头EUS在评估胃体上部早期胃癌的准确性略高于中下部位，可能与贲门胃底区域常常充水完全，病变层次显示更加清晰有关，但差异无统计学意义，需要进一步扩大样本量。第四，肿瘤分化类型影响EUS评估的准确性方面存在争议。Kim等[11]研究认为，EUS评估未分化型早期胃癌时，浸润深度更可能被评估过低。但也有研究[12]观点与其截然相反，认为EUS对未分化早期胃癌评估过高率显著高于分化程度好的患者，这可能与未分化的肿瘤细胞浸润、侵袭能力强，容易导致周围组织破坏，导致结构不清，影响评估的准确性所致。Lee等[13]研究认为，在分化型早期胃癌治疗方案的选择中，EUS评估需谨慎，尤其是在内镜诊断为黏膜内癌时。在研究中，两者之间未发现明显差异。第五，病变大小影响EUS评估的准确性。Mandai等[9]研究认为，EUS对直径>2 cm的病变分期易评估过高；而Okada 等[14]研究结果与之相反，其原因可能是病灶较大，EUS遗漏了局灶深层次浸润的区域。本研究发现EUS评估直径为2～3 cm病变的准确性最高，但差异无统计学意义。

本研究中有13例患者的EUS检查结果对病变浸润深度评估过高，不必要的手术切除可能是过度治疗。因此，需要分析可能导致这些病变误判的因素，本研究结果提示早期胃癌的病变形态及有无溃疡与病变误判存在关联，logistic回归模型证实病变形态为影响EUS评估准确性的独立危险因素。因此，针对凹陷型病变，需要联合其他检查方法，比如白光内镜充吸气试验、放大染色内镜的观察，可以提高EUS对此类病变浸润深度评估的准确性，从而使患者获得最大受益。

本研究存在一定局限性：首先，样本量较小，分层后部分组别样本过少；第二，病理检查时未对黏膜下层浸润深度进行测量，无法区分黏膜下浅层浸润和深层浸润。因此，进一步扩大样本量，深入研究EUS对黏膜下层评估的影响将有助于评判小探头EUS对早期胃癌浸润深度诊断及个体化治疗方案的选择。

综上所述，小探头EUS对早期胃癌浸润深度评估有较高的准确性，尤其对于T1a期病变的评估；病变大体形态会影响EUS评估的准确性，尤其对于凹陷型病变，应当谨慎对待EUS结果，通过联合多种检查手段可以提高早期胃癌浸润深度评估准确性。小探头EUS在早期胃癌个体化治疗方案选择中具有良好的价值及实用性。