高尿酸血症与不同性别膜性肾病肾脏预后的相关性分析

鲁珍珍 邓跃毅 李雪玲 刘旺意

膜性肾病是老年人肾病综合征最常见的类型，近年来发病率有明显上升趋势[1]，成为目前中国增长速度最快的原发性肾小球疾病[2]。该病预后相对良好，但仍有30%～40%的患者在5～15年内进展至终末期肾病(ESRD)。研究[3-5]结果显示，患者行肾脏活组织检查(简称活检)时的年龄、补体C3和尿酸水平等是膜性肾病预后的独立危险因素。同时，学界就不同性别患者CKD进展存在差异的研究结论尚存争议。研究[6]结果显示，男性患者IgA肾病病情的进展较女性患者迅速；另有研究[7]结果表明，不同性别患者膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化和IgA肾病的预后存在显著差异，提示膜性肾病和局灶节段性肾小球硬化女性患者较男性患者有更好的疾病结局。目前尚缺乏尿酸水平与不同性别膜性肾病患者肾脏预后的相关性研究。本研究通过回顾性分析膜性肾病患者的临床资料，旨在探讨高尿酸血症对不同性别膜性肾病患者肾脏预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集上海中医药大学附属龙华医院肾内科优势病种临床研究生物样本库自2007年1月—2019年1月经肾脏活检明确诊断为原发性膜性肾病并长期接受随访的386例患者的临床资料，其中男223例、女163例，中位年龄55岁;随访时间12～119个月，中位随访时间45个月。纳入标准：肾脏活检明确诊断为原发性膜性肾病，年龄≥15岁，自愿签署知情同意书。排除标准：①系统性红斑狼疮、乙型病毒性肝炎、各系统肿瘤等继发性膜性肾病；②EPI法估算的肾小球滤过率(EPI-eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2)；③接受随访时间<12个月。本研究经医院伦理委员会审核、批准(伦理号：2018-008)。

1.2 观察指标 收集患者肾脏活检时的临床资料和病理学资料。

1.2.1 临床资料 年龄、性别、血压值[高血压定义：收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压≥90 mmHg或服用降压药]、血红蛋白、白蛋白、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、TG、TC、肌酐、尿素氮、尿酸(高尿酸血症定义:空腹血尿酸男性>420 μmol/L，女性>357 μmol/L)、24 h尿蛋白定量、EPI-eGFR，以及患者服用药物情况。根据血尿酸水平，将不同性别患者分入高尿酸血症亚组和尿酸正常亚组。

1.2.2 病理学资料 病理学分期参考Ehrenreich标准：Ⅰ期为肾小球基底膜基本正常，可见较小而分散的电子致密物，沿基底膜上皮侧不规则分布；Ⅱ期为沉积物数目增加，并见钉突形成，广泛的上皮细胞足突消失；Ⅲ期为钉突融合，沉积物失去原来均匀的质地而变得不规则和稀疏；Ⅳ期为基底膜明显增厚且不规则，沉积物的电子密度降低。

1.3 肾脏结局 ① 完全缓解：24 h蛋白尿定量<300 mg，且EPI-eGFR较基线值下降<15%。② 部分缓解：24 h尿蛋白定量<3 500 mg，且较基线值减少>50%或EPI-eGFR较基线值下降<15%。③ 未缓解：未满足以上两个条件者。④终点事件：EPI-eGFR较基线值下降≥50%或进入ESRD阶段[EPI-eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)]。

2 结 果

2.1 不同性别患者一般资料比较 本研究中，病理学分期Ⅰ、Ⅱ期共372例，占总患者数的96.4%。合并高血压228例，占总患者数的59.1%。176例(45.6%)出现过完全缓解，114例(29.5%)未出现缓解，发生终点事件的患者共39例(10.1%)。与女性组膜性肾病患者相比，男性组患者白蛋白、HDL、EPI-eGFR水平更低，肌酐、尿素氮、尿酸、24 h尿蛋白定量水平更高，在随访期间达到部分或完全缓解的患者比例更低，两组间差异均有统计学意义(P值均<0.05)。见表1。

表1 不同性别膜性肾病患者一般资料的比较

2.2 不同性别、不同尿酸水平膜性肾病患者的临床特征比较 男性组膜性肾病患者中合并高尿酸血症的比例为42.2%(94/223)，女性组为36.2%(59/163)。男性组高尿酸血症的膜性肾病患者的年龄(P=0.037)和白蛋白水平(P=0.008)均显著高于男性组尿酸正常患者，两组间其他指标的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。女性组高尿酸血症的膜性肾病患者的年龄(P=0.031)，以及高血压比例、肌酐、尿素氮、TG(P值均<0.001)、白蛋白(P=0.009)、24 h尿蛋白定量(P=0.019)水平均显著高于女性组尿酸正常患者，而EPI-eGFR(P<0.001)显著低于尿酸正常患者。见表2。

表2 不同性别、不同尿酸水平膜性肾病患者的临床特征比较

2.3 不同性别膜性肾病高尿酸组与尿酸正常组用药情况及肾脏预后比较 男性组高尿酸血症与尿酸正常患者的随访时间,以及各使用药物、肾脏不同预后、发生终点事件的患者比例的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。女性组高尿酸血症与尿酸正常患者的随访时间，以及各使用药物、肾脏不同预后的患者比例的差异均无统计学意义(P值均>0.05)，但高尿酸血症患者终点事件发生比例显著高于尿酸正常患者(P=0.001)。见表3。

表3 不同性别、不同尿酸水平膜性肾病患者用药情况及长期预后比较

2.4 不同性别、尿酸水平膜性肾病患者的肾脏累积生存率比较 男性组尿酸正常与高尿酸血症患者肾脏累积生存率的差异无统计学意义(P=0.708)。女性组尿酸正常患者的肾脏累积生存率显著高于高尿酸血症患者(P=0.018)。见图1。

图1 Kaplan-Meier法比较不同性别、不同尿酸水平患者的肾脏累积生存率

2.5 单因素及多因素回归分析尿酸对肾脏预后的影响 单因素Cox回归分析显示，男性膜性肾病患者血白蛋白(HR为0.929，95%CI为0.878～0.983，P=0.010)、血红蛋白(HR为0.972，95%CI为0.954～0.991，P=0.003)、肌酐(HR为1.061，95%CI为1.043～1.089，P=0.015)、尿素氮(HR为1.177，95%CI为1.019～1.360，P=0.027)、EPI-eGFR(HR为0.991，95%CI为0.945～0.996，P=0.025)是影响肾脏预后的危险因素，而尿酸(HR为0.997，95%CI为0.992～1.001，P=0.139)对肾脏预后无显著影响。女性膜性肾病患者血红蛋白(HR为0.958，95%CI为0.920～0.997，P=0.037)、肌酐(HR为1.042，95%CI为1.018～1.066，P=0.001)、尿素氮(HR为1.538，95%CI为1.197～1.977，P=0.001)、EPI-eGFR(HR为0.960，95%CI为0.935～0.986，P=0.003)、尿酸(HR为1.061，95%CI为1.043～1.089，P=0.001)是影响疾病预后的危险因素。经多因素Cox回归分析显示，在男性患者中，校正血白蛋白、血红蛋白、EPI-eGFR、尿素氮因素后，尿酸水平并非影响男性膜性肾病患者肾脏预后的风险因素(P=0.238)；在女性患者中，校正血红蛋白、EPI-eGFR、尿素氮后，尿酸水平是影响女性膜性肾病患者肾脏预后的独立危险因素(HR为1.039，95%CI为1.014～1.065，P=0.002)。

2.6 不同性别患者血尿酸水平预测膜性肾病预后的AUC比较 血尿酸水平预测不同性别患者肾脏疾病预后的AUC均>0.5，女性基线尿酸水平预测终点事件的AUC为0.745(95%CI为0.619～0.870)，显著大于男性的0.537(95%CI为0.440～0.634，P=0.011)。提示在膜性肾病中，尿酸水平对于预测患者肾脏预后存在性别差异，女性膜性肾病患者尿酸水平预测肾脏预后的价值更高。

3 讨 论

血尿酸是内、外源性嘌呤的最终分解产物，尿酸水平通过尿酸的产生(主要在肝脏)和排泄(主要通过肾脏)达到平衡。研究[7]结果表明，男性患者的高尿酸血症发病率显著高于女性，这可能是由性别导致的基因突变或多态性加速尿酸的产生或减少其排泄引起，高尿酸水平与饮酒、吸烟、体育活动和饮食相关，与女性相比，男性往往生活方式较为不健康。高尿酸血症主要的并发症为由尿酸钠结晶引起的痛风和输尿管结石。目前鲜见尿酸水平对不同性别膜性肾病患者肾脏预后影响的相关研究。本研究结果显示，女性组膜性肾病高尿酸血症患者较尿酸正常患者的年龄、高血压比例、肌酐、尿素氮、TG、24 h尿蛋白定量更高，上述临床指标是公认的膜性肾病的危险因素[8]。女性组膜性肾病高尿酸血症患者终点事件的发生比例显著高于同性别组尿酸水平正常患者，累积生存率显著低于正常患者；Cox单因素及多因素回归分析发现，高尿酸血症是女性膜性肾病患者肾脏预后不良的危险因素；ROC曲线分析确认了尿酸水平预测膜性肾病肾脏预后的效能存在性别差异。部分研究[9]结果显示，在ACS患者中，女性血清尿酸水平升高与心血管不良事件发生的相关性较男性更显著。另有研究[10]结果显示，在女性中，随着年龄的增长，血尿酸水平可成为新发代谢综合征的预测指标。亦有研究[11]结果显示，血尿酸水平可预测女性而非男性IgA肾病患者的疾病进展。上述结论与本研究结果一致，即尿酸水平的性别差异与心血管疾病、代谢疾病、肾小球疾病的共同危险因素有关，分析其原因可能是性激素与其他激素相互作用的结果，雌激素抑制肾脏中尿酸盐再吸收转运蛋白(URAT1)水平，导致尿酸排泄增加，血尿酸水平降低[12]，但其确切的机制尚不明确[13]。高尿酸血症对肾功能的损伤可能通过细胞内尿酸及细胞质和血浆黄嘌呤氧化酶蓄积激活炎症通路[14]，促进血管平滑肌细胞增殖[15]，损伤内皮功能[16]，从而导致慢性肾脏病、心血管疾病等的发生。细胞和动物水平研究[17]则显示，尿酸可诱导上皮细胞和内皮细胞表型转变，即尿酸水平升高可能导致肾小管间质损伤。此外，尿酸水平与肾小动脉形态学改变显著相关[18]，高尿酸能诱导氧化应激、内皮功能损伤，导致肾血管收缩、肾小球高血压、肾血流减少，激活RASS，诱导以小动脉壁增厚和透明质化为特征的肾小球前肾小动脉损伤[19]。Sellmayr等[20]的研究结果表明，高尿酸血症导致的尿酸结晶肉芽肿可通过触发M1样巨噬细胞相关的间质炎症和纤维化影响CKD的进展。

本研究尚存在一定局限。首先，该研究为单中心回顾性研究，平均随访时间较短，因此，需要进一步长期跟踪相关患者以更准确地评估患者的肾脏预后情况。其次，一些混杂因素可能会影响血尿酸水平，从而影响判断肾脏的预后，导致数据存在偏倚。例如，在本研究中，部分患者既往有反复痛风发作，存在痛风石，则需将血尿酸水平控制在300 mmol/L以下，有助于痛风石溶解，防止进一步损害肾脏；使用噻嗪类利尿剂、糖皮质激素、环孢素、他克莫司可能会导致患者血尿酸水平升高。本中心考虑利尿剂可能会损伤肾小管间质，故在治疗中较少使用利尿剂，并未进行统计学分析。尽管部分患者使用过糖皮质激素或免疫抑制剂，但不同组别之间使用糖皮质激素和免疫抑制剂的患者比例的差异均无统计学意义。最后，针对各种足细胞自身抗原的抗体[如抗磷脂酶A2受体的抗体(PLA2R)和血栓反应蛋白1型结构域7A的抗体(THSD7A)]已被证明与膜性肾病的发病机制、疾病的严重程度和预后密切相关[21]，故进一步评估足细胞抗原的自身抗体,并探讨其与临床指标、肾脏病理学发生、发展的相关性，或可为临床提高原发性膜性肾病诊断的准确率，预测膜性肾病的进展和制订个性化治疗方案提供新的思路[22],有待后续研究进一步探索。

综上所述，本研究揭示了尿酸水平是女性膜性肾病患者肾脏预后不良的独立危险因素，并在一定程度上可预测女性膜性肾病患者的肾脏预后，而其对男性膜性肾病患者预后的预测效果欠佳。因此，在女性膜性肾病患者中，降低其尿酸水平可能是治疗或缓解疾病的潜在靶点。