儿童川崎病并发冠状动脉损害患儿C反应蛋白、血小板参数及羧化不全骨钙素的水平及其意义

李淑娟， 梁宏， 陈晓轶

川崎病是原因不明的常见的自身免疫性血管炎综合征，多发在5岁以下的儿童[1]。其主要病理变化是全身性非特异性血管炎，涉及中小血管，尤其是冠状动脉，可形成冠状动脉瘤，引起血栓性梗塞和狭窄，导致心肌梗死和猝死[2]。骨钙素是一种由成骨细胞合成的骨基质蛋白，分为完全羧化骨钙素和不完全羧化骨钙素。最近的研究发现，羧化不完全骨钙素(undercarboxylated osteocalcin，ucOC)与动脉粥样硬化疾病有关[3]。川崎病国内外的多项研究表明，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)升高是与川崎病相关的冠状动脉损害(coronary artery lesion，CALs)的高风险因素[4]。临床研究表明，血小板功能代谢和数量的异常变化在川崎病冠状动脉疾病的发生和发展中起着非常重要的作用[5]。血小板参数包括血小板计数(platelet count，PLT)、血小板血细胞比容、平均血小板体积和血小板分布宽度检查，为评估患者的血小板功能提供了有力的证据[6]。为探讨川崎病并发CALs患儿血清CRP、PLT及ucOC水平及意义，本研究选取川崎病患儿72例进行研究，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017年9月至2019年9月在我院治疗的川崎病患儿72例为研究对象，为观察组，其中男47例，女25例；年龄2～4岁，平均(3.12±0.65)岁；体质量13.01～14.10 kg，平均(12.24±1.87)kg。同期选取健康体检儿童70例作为对照组，其中男40例，女30例；年龄2～4岁，平均(3.03±0.84)岁；体质量12.77～14.12 kg，平均(12.03±2.11)kg。两组性别、年龄、体质量比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 参照美国心脏协会2017年川崎病的诊断、治疗及长期管理指南中的标准。

1.3 纳入标准 (1)符合川崎病的诊断标准；(2)年龄<6岁；(3)初治急性期患儿；(4)患儿监护人知情同意。

1.4 排除标准 (1)合并有肺、肝、肾等其他脏器疾病、恶性肿瘤、内分泌疾病等；(2)研究前2周使用过阿司匹林、钙离子通道阻滞剂、丙种球蛋白等药物。

1.5 实验方法 川崎病患者在入院后24 h内接受2 mL静脉血。(1)使用全自动血细胞分析仪测定血小板参数PLT，1～3 h完成。(2)入院当天，所有患有川崎病患儿均采集0.5 mL血液，使用Quik Readl01CRP分析仪(芬兰Orion公司)及配套试剂快速测定CRP水平，CRP正常值<10 mg/L。(3)ucOC的测定：清晨抽取2 mL的空腹肘静脉血，使用乙二胺四乙酸抗凝处理。以3 000 r/min离心10 min，离心半径为13.5 cm，血浆保存在-80 ℃的冰箱中，使用双抗体夹心ELISA法进行测定，该试剂盒由上海酶生物技术有限公司提供。

1.6 超声心动图检查 所有患儿使用DW-F5全数字彩色多普勒超声(大为医疗(江苏)有限公司)确定患儿是否并发有CALs。患儿仰卧，保持平稳呼吸，必要时用50 g/L水合氯醛镇静。记录儿童的冠状动脉变化情况，包括冠状动脉内膜是否光滑，动脉壁是否增厚以及管的直径是否改变。

2 结果

2.1 两组CRP、PLT及ucOC水平比较 观察组CRP和PLT明显高于对照组，ucOC明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组CRP、PLT及ucOC水平比较

2.2 观察组伴和不伴CALs患儿CRP、PLT及ucOC水平比较 经超声心动图检查，有25例患儿伴有CALs，47例患儿不伴有CALs。观察组伴CALs患儿CRP明显高于不伴CALs患儿，ucOC水平明显低于不伴CALs患儿，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组伴和不伴CALs患儿PLT比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 观察组伴和不伴CALs患儿CRP、PLT及ucOC水平比较

2.3 CRP、ucOC诊断川崎病伴CALs的价值 CRP、ucOC诊断川崎病患儿伴CALs的ROC曲线下面积分别为0.701和0.651，95%CI分别为0.573～0.829和0.507～0.795，P<0.05，截断值分别为74.69 mg/L和12.36 μg/L，灵敏性分别为48.00%和52.00%，特异性分别为87.23%和89.36%，见图1。

图1 ROC曲线分析

3 讨论

目前，川崎病的病因和发病机制还不是很清楚，一些学者认为，川崎病的发病机制与感染和变态反应的理论有关，在其发生和发展过程中涉及多个因素[6-7]。患儿血管细胞平滑肌炎性细胞浸润和内膜水肿，在受到严重影响的血管中，炎症会扩散到血管壁，破坏内部弹性层，破坏动脉内膜的弹性纤维，导致并逐渐恶化危及患儿生命[8]。因此，目前临床儿科医生治疗川崎病的首要任务是预防和治疗发病初期患儿冠状动脉损伤。到目前为止，川崎病的诊断主要依靠临床症状，但是“非典型川崎病”的病历较多，患儿仅具有部分相应的临床表现，误诊率和漏诊率较高。因此，临床诊断时常常需要进行实验室指标的检查[9]。但并非所有实验室指标在川崎病开始时都是异常的，寻找可以早期识别川崎病合并冠状动脉损害的特异性指标尤为重要[10]。

免疫系统的高度活化和损害免疫力的血管炎是川崎病的突出特征[11]。CRP是一种非特异性急性期分泌蛋白，半衰期短，在积极合理的治疗后它可以迅速恢复正常，这可以反映出疾病的严重程度和结果[12]。另外，川崎病是外源性超抗原触发的免疫异常，容易引起血管内皮暴露以及血小板黏附，激活血小板聚集和免疫复合物，促进组胺和其他活性物质的释放，增加血管通透性，促进免疫复合物沉积，引起血管内皮损伤和炎性细胞浸润，破坏动脉壁的完整性，诱发动脉瘤和内膜增生及纤维化[14-16]。因此，炎性指标也可以作为重要的早期识别川崎病合并冠状动脉损害的特异性指标，本研究选择较为常用的PLT，因为其是血液中的急性期反应物，可以参与川崎病的全身血管炎症发展。本研究结果显示，川崎病组患儿CRP和PLT明显升高合并有CALs的患儿变化更为显著，表明血浆羧化骨钙素水平和CRP的降低不仅参与了川崎病的发作，而且增加了CALs的风险。主要是因为患者的组织受到破坏和感染，血管炎性损害可引起各种类型的血管内皮细胞损害，导致血管壁中胶原蛋白暴露，从而促进血小板黏附和激活。川崎病患儿的血小板激活因子被激活大量产生，从而激活巨核细胞，血小板体积增大，大体积的血小板含有更多的腺苷和糖原等，诱导血小板聚集，聚集的血小板生长因子可以刺激血小板生成并增加PLT水平。CRP在川崎病患儿发生CALs的可能机制是：CRP结合脂蛋白激活补体系统，引起冠状动脉内膜损伤。粒细胞和单核细胞均具有CRP受体，可以大量激活CRP，从而引起冠状动脉受损害。

近年来研究发现，骨钙素ucOC可改善胰岛素抵抗，促进胰岛细胞增殖和胰岛素分泌，保护内皮细胞[17-18]。因此本研究选择检测ucOC水平来反映骨钙素水平。

本研究结果显示，川崎病组患儿ucOC明显降低，合并有CALs的患儿变化更为显著，分析原因可能是CAL患者的颈动脉内膜中层厚度增加，导致ucOC水平降低。综上结果，CRP和ucOC联合诊断时敏感性和特异性明显提高。

目前的临床研究[19-20]多停留在对单个因子的分析和影响上，本研究通过对川崎病患儿进行多普勒彩色超声检测及对CRP与血小板计数动态监测，为临床寻找检测指标和评估冠状动脉损害提供了一定的基础，准确地指导临床治疗，作为判断预后的标准。但是本研究随访时间短，入组患儿数量少，因此还需扩充样本量、长期随访深入分析。

综上所述，川崎病并发CALs患儿CRP、PLT及ucOC水平升高，其中CRP和ucOC在诊断川崎病并发CALs中有一定应用价值。