甲状腺激素水平对老年脓毒症患者短期预后预测价值的研究

师灵灵，封启明，周敏杰，胡国勇，王冬莲，韩超

上海市第六人民医院急诊科，上海201306

脓毒症是因感染引起的全身炎症反应综合征，若干预无效，病情进展至脓毒症休克，诱发器官衰竭，严重者可危及患者生命[1]。有报告指出[2]，脓毒症患者病死率可达50%，即使存活的患者也会伴有不同程度的认知障碍。由此可见，探寻在早期能够有效评估、预测脓毒症患者短期预后的生物学指标对改善其预后及提高生存期质量尤为关键[3]。据报道[4]，脓毒症患者甲状腺功能减弱，且机体对甲状腺激素的敏感性降低，推测甲状腺激素在脓毒症发生和预后评估中存在一定的应用价值，但缺乏临床相关研究证实。鉴于此，本研究将观察老年脓毒症患者甲状腺激素水平变化，并分析甲状腺激素水平与脓毒症患者短期预后的关系，旨在提高老年脓毒症患者预后质量，具有一定的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采集2019年1月—2021年5月于上海市第六人民医院急诊科收治的120 例老年脓毒症患者的临床资料。其中男性52 例，女性68 例；年龄60～75岁，平均年龄（67.5±2.1）岁；合并基础疾病，高血压48 例、高血脂34 例、糖尿病38 例；脓毒症相关序贯器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）[5]评分2～10 分，平均（6.24±1.05）分。本研究开展前已获得本院伦理委员会同意（ZTF201805821）。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：（1）脓毒症诊断符合Sepsis3.0 国际脓毒症指南[6]中的标准，且经实验室、病原学检查及临床症状确诊；（2）SOFA≥2 分；（3）年龄≥60 岁；（4）纳入患者本次研究所需的基线资料和实验室检查结果等均保存齐全；（5）入组患者均完成为期30 d 的有效随访；（6）患者及家属知情且同意配合本研究，签署知情同意书。符合以上全部标准的病例纳入本研究。排除标准：（1）入院24 h 内死亡或自行出院；（2）合并其他恶性疾病；（3）合并重要脏器功能衰竭；（4）合并甲状腺疾病导致甲状腺激素水平异常。具有上述任意1 项标准的病例不纳入本研究。

1.3 观察指标与方法（1）短期预后评估与分组方法：入组患者生存时间均以天（d）为单位，以患者病死或30d 为研究终点，存活患者生存时间从入院至30d，病死患者生存时间从入院至终点事件发生（病死）。记录入组患者30 d 内生存状况并分组，病死患者纳入病死组，存活患者纳入存活组。（2）甲状腺激素水平检测：于患者入院次日清晨，抽取5 mL 静脉血，采用罗氏公司的Cobas 8000 全自动生化免疫分析仪检测血清三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲状腺素（thyroxine，T4）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）和促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平。

1.4 统计学分析 采用SPSS 24.0 软件进行数据处理。全部计量资料均经Shapiro-Wilk 正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本 检验；计数资料用例数和百分数表示，采用2检验；入院时血清甲状腺激素水平与老年脓毒症患者短期预后的关系采用Cox比例风险模型（Cox 回归）分析检验，绘制受试者工作曲线ROC，并计算曲线下面积AUC 值，以检验入院时血清甲状腺激素水平预测老年脓毒症患者短期预后的价值；AUC 值＞0.9 表示预测性能较高，0.71～0.90 表示有一定预测性能，0.5～0.7 表示预测性能较差；0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者短期预后情况 入组的120 例老年脓毒症患者中，30 d 内病死52 例，病死率43.33%；存活68 例，存活率56.67%。

2.2 2 组患者基线资料比较 病死组T3、T4、FT3 和FT4 水平均低于存活组，差异有统计学意义（＜0.05）；组间其他基线资料比较，差异均无统计学意义（＞0.05）。见表1。

表1 2 组患者基线资料比较

2.3 血清甲状腺激素水平与老年脓毒症患者短期预后的Cox 回归分析 将老年脓毒症患者短期预后作为状态变量（1=病死，0=存活），将血清T3、T4、FT3 和FT4 水平作为自变量，经COX 回归分析结果显示，T3、T4、FT3 和FT4 水平与老年脓毒症患者短期预后有关，T3、T4、FT3 和FT4 水平降低是老年脓毒症患者生存的危险因素（.05）。见表2。

表2 各主要指标与脓毒症患者30 d 生存状况关系的Cox 回归分析

2.4 入院时血清甲状腺激素水平预测老年脓毒症患者短期预后的价值分析 将老年脓毒症患者短期预后作为状态变量（1=病死，0=存活），并将入院时血清T3、T4、FT3 和FT4 水平作为检验变量，绘制ROC 曲线图结果显示，入院时T3、T4、FT3、FT4 单独预测及4 个指标联合预测老年脓毒症患者短期预后的AUC分别为0.936、0.778、0.951、0.936 和0.944，均有一定的预测价值，当T3、T4、FT3 和FT4 的cut-off 值分别取0.845 nmol/L、55.915 nmol/L、59.885 pmol/L 和114.930 pmol/L 时，可获得最佳预测价值。见表3、图1。

表3 入院时血清甲状腺激素水平预测老年脓毒症患者短期预后的价值分析

图1 入院时血清甲状腺激素预测老年脓毒症患者短期预后的ROC 曲线图

3 讨论

老年脓毒症患者最初临床表现缺乏特异性，部分患者病情可在数小时内呈现急剧进展，导致多器官功能衰竭，因此美国PIRO 概念提倡使用易检测的生物学指标作为及时评估脓毒症患者预后的辅助手段[7]。

本研究结果显示，病死组患者的血清T3、T4、FT3 和FT4 水平低于存活组，提示病死组脓毒症患者甲状腺功能较低，分析其原因可能有（1）炎症因子：一方面，在全身炎症反应过程中大量炎症因子被释放，发生“炎症因子风暴”，抑制下丘脑-垂体-甲状腺轴功能，加速Ⅰ型5 脱碘酶的分解，降低Ⅰ型5 脱碘酶与细胞核T3 受体结合能力，导致T3 水平降低；另一方面，下丘脑-垂体对T3 的反馈被削弱，垂体对促甲状腺激素释放激素的反应被抑制，导致TSH 分泌减少[8-9]。（2）缺血缺氧：脓毒症患者一旦合并脓毒症休克，机体血液重新分布，甲状腺正常的生理功能受影响，甲状腺激素的合成反应底物不足，抑制并减少Ⅰ型5 脱碘酶活性，T3 向T4 转化的正常途径被抑制，旁路转化途径被激活，导致T3 合成减少[10-11]。（3）营养状态：脓毒症患者特别是老年脓毒症患者常合并不同程度的营养状态低下，血中蛋白水平下降，甲状腺激素与甲状腺蛋白结合受限，血中甲状腺激素水平降低[12-13]。（4）应激因素：应激状态下肝脏产生甲状腺激素结合蛋白，导致甲状腺激素结合受限，血清甲状腺激素水平下降[14]。综合上述因素推测，血清T3、T4、FT3 和FT4 水平可能参与老年脓毒症患者病情进展，且与患者预后密切相关。

为验证上述假设，本研究进行COX 回归分析，结果显示，T3、T4、FT3 和FT4 水平与老年脓毒症患者短期预后有关，T3、T4、FT3 和FT4 低水平是老年脓毒症患者生存的危险因素。分析其原因可能为脓毒症发生时机体应激状态下释放大量的细胞因子，并通过多种途径在下丘脑-垂体-甲状腺轴上发挥作用，影响甲状腺激素合成、代谢和反馈等，放大宿主反应，导致并加重器官功能衰竭，增加老年脓毒症患者病死风险；老年作为特殊人群，伴随年龄的增长，甲状腺功能减弱，炎症感染状态导致机体处于过度消耗，垂体对外周血中T3 和T4 的反应能力减弱，加速病情进展，增加病死风险[15-16]。为探寻血清甲状腺激素对老年脓毒症患者短期预后的预测价值，本研究绘制受试者ROC 曲线，结果发现，入院时T3、T4、FT3 和FT4 单独及联合预测老年脓毒症患者短期预后均有一定的预测价值，这也提示临床要重点关注血清T3、T4、FT3 和FT4 低水平患者，旨在减少患者病死风险，促进良性预后。

周媛媛等[17]研究结果发现，在治疗初期检测甲状腺功能，尤其是血清T4 和FT4 水平，有助于评估病情严重程度及判断预后。与本研究相似点在于均认为血清T4 和FT4 水平对脓毒症患者预后发展具有相关性，但其研究对象范围较广，涉及各个年龄段，而本研究纳入对象均为老年患者，针对性强，能够避免年龄因素对结果产生的影响。此外，本研究未发现血清T4 和FT4 水平与患者的多器官衰竭存在密切的相关性，期望今后能在本研究基础上进一步证实。

然而，本研究仍存在不足之处，其采取单中心的回顾性分析，且纳入的样本数量单一，也未对老年脓毒症患者的血清甲状腺激素水平行动态分析，研究的可信度还需在未来开展相关的大样本的前瞻性研究加以验证。

综上所述，老年脓毒症患者入院时血清T3、T4、FT3 和FT4 水平与患者短期预后密切相关，入院时血清T3、T4、FT3 和FT4 低水平可能是导致老年脓毒症患者病死风险增加的重要因素。鉴于此，临床可检测老年脓毒症患者入院时的血清T3、T4、FT3 和FT4水平，可帮助临床医生识别恶化风险高的患者，有利于降低患者短期内病死风险。