益髓升血丸联合重组人红细胞生成素治疗化疗相关性贫血的疗效及对免疫功能的影响

焦宁，俆雨，毛毛，许冬鑫，张登山

1.淄博市中医医院肿瘤科，山东淄博 255300；2.淄博市中医医院妇科，山东淄博 255300

化疗相关性贫血是肿瘤化疗的常见并发症之一，而引起此种并发症的重要因素则是化疗药物毒性损伤骨髓造血干细胞导致不能正常分化红系细胞所致，还会损伤肾脏，导致肾小管细胞受损，而降低内源性促红细胞生成素水平，最终诱发贫血[1]。 化疗相关性贫血的病因复杂，如肿瘤出血、铁代谢障碍、骨髓造血细胞损伤、免疫功能低下等均可导致贫血，不同患者、不同疾病阶段的发病因素均不相同[2-3]。 重组人红细胞生成素是治疗化疗相关性贫血的常用药物， 可促进血红蛋白水平的提升，减少红细胞输注。 有学者研究显示，中药用于化疗相关性贫血也有较显著效果[4]。 而益髓升血丸是一种中药合成制剂，具有健脾益肾、养精补血之功。该研究便利选择该院2019 年3 月—2020 年12 月收治的96 例化疗相关性贫血患者，探讨益髓升血丸联合重组人红细胞生成素治疗化疗相关性贫血的疗效及对免疫功能的影响。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

便利选取该院收治的96 例化疗相关性贫血患者为研究对象，按照随机数字表法分成研究组（n=48）和对照组（n=48）。 研究组男28 例，女20 例；年龄35～67岁，平均（50.37±5.82）岁；12 例乳腺癌、15 例肺癌、17 例胃癌、4 例其他。 对照组男27 例，女21 例；年龄33～68岁，平均（50.14±6.03）岁；12 例乳腺癌、14 例肺癌、16 例胃癌、6 例其他。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有患者均同意该次研究内容，该研究经伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

西医诊断：和《血液病诊断及疗效标准》[5]中贫血相关标准相符，血红蛋白：成年女性＜110 g/L,成年男性＜120 g/L。血红蛋白＜30 g/L 为极重度贫血；血红蛋白30～60 g/L 为重度贫血；血红蛋白60～90 g/L 为中度贫血；血红蛋白＞90 g/L 为轻度贫血。中医诊断[6]：面色萎黄或者苍白，唇甲无华，盗汗、乏力、纳差、心悸少寐，脉细弱舌淡。

1.3 纳入标准

患者全部和中西医诊断标准相符， 均属于脾肾亏虚型贫血；全部进行化疗治疗；化疗前未出现贫血；卡氏(KPS) 评分>60 分；化疗前1 个月内未使用促红细胞生成素、输血；对该次研究所用药物无过敏现象。

1.4 排除标准

预计生存期<3 个月患者；合并血液系统疾病患者；长时间使用激素药物患者；肝肾功能不全患者；肿瘤骨髓转移患者；其他因素所致的贫血患者；不配合治疗患者。

1.5 方法

两组患者全部进行化疗，具体方案：75 mg/m2顺铂（国药准字H20023461）+500 mg/m2培美曲塞二钠 （国药准字H20143013）；800 mg/m2环磷酰胺 （国药准字H20084196）+60 mg/m2表阿霉素（注册证号X19990296）+60 mg/m2多西紫杉醇（国药准字H20093850）；75 mg/m2顺铂+75 mg/m2多西紫杉醇。 对照组患者选用重组人红细胞生成素（国药准字J20090057）治疗，4 000 U/d，2次/周，用药方式为皮下注射。 研究组患者在对照组基础上联合益髓升血丸治疗，处方包括：人参、熟地黄、白术、黄芪、女贞子、枸杞子、阿胶、巴戟天、鹿角胶、仙鹤草、当归、白芍、三七。 该院制剂室按照《中国药典》炮制方法统一炮制。3 次/d，2 丸/次。两组患者均持续治疗3 个月，此阶段持续化疗，如果血红蛋白恢复正常水平可停止用药，如果患者严重缺氧或血红蛋白（Hb）＜60 g/L,需进行输血治疗。

1.6 观察指标

①疗效评定： 治疗后贫血程度分级提升2 级或恢复正常，动后心悸、头晕、乏力等贫血症状消失则为显效；治疗后贫血程度分级提升1 级，贫血症状明显缓解则为有效； 治疗后病情进一步发展或者未达到以上标准则为无效[7]。 有效率与显效率之和为总有效率。 ②血常规检测： 治疗前后采集患者静脉血， 对红细胞压积(HCT)、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、红细胞(RBC)使用UniCel DxH 800 Coulter 血液分析仪进行检测。 ③营养指标检测：治疗前后对患者转铁蛋白(TRF)及前白蛋白(PA)使用全自动生化分析仪及免疫比浊法进行检测。④免疫功能检测：治疗前后采集患者静脉血，抗凝后进行CD8+、CD4+等T 细胞数量检测，并计算CD4+/CD8+。⑤治疗前后对患者健康状况使用卡氏(Karnofsky)评分进行评估，共计100 分，健康状况与分值呈正比[8]。 ⑥记录患者治疗期间不良反应发生率。

1.7 统计方法

采用SPSS 22.0 统计学软件分析数据，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验；计数资料采用频数或率（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗总有效率对比

与对照组的83.33%总有效率相比， 研究组的95.83%更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 两组患者治疗总有效率对比

2.2 两组患者治疗前后HCT、Hb、PLT、RBC 水平对比

治疗后，两组HCT、Hb、PLT、RBC 水平均较治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05），且研究组HCT、Hb、PLT、RBC 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后HCT、Hb、PLT、RBC 水平对比（±s）

表2 两组治疗前后HCT、Hb、PLT、RBC 水平对比（±s）

组别HCT（%）治疗前 治疗后Hb（g/L）治疗前 治疗后PLT（×109/L）治疗前 治疗后RBC（×1012/L）治疗前 治疗后研究组（n=48）对照组（n=48）t 值P 值25.63±3.25 26.04±3.12 0.631 0.530 37.21±2.88 32.39±2.51 8.741<0.001 81.57±5.54 82.18±4.69 0.582 0.562 121.54±7.31 98.74±8.76 13.845<0.001 92.28±7.14 93.36±6.72 0.763 0.447 157.61±15.17 132.45±14.98 8.176<0.001 2.69±0.43 2.74±0.39 0.597 0.552 3.85±0.27 3.26±0.24 11.315<0.001

2.3 两组患者治疗前后TRF、PA 水平以及Karnofsky评分对比

治疗后， 两组TRF、PA 水平及Karnofsky 评分均较治疗前升高， 差异有统计学意义 （P＜0.05）， 且研究组TRF、PA 水平及Karnofsky 评分高于对照组， 差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表3。

表3 两组患者治疗前后TRF、PA 水平以及Karnofsky 评分对比（±s）

表3 两组患者治疗前后TRF、PA 水平以及Karnofsky 评分对比（±s）

组别TRF（g/L）治疗前 治疗后PA（mg/L）治疗前 治疗后Karnofsky 评分（分）治疗前 治疗后研究组（n=48）对照组（n=48）t 值P 值1.89±0.27 1.91±0.25 0.377 0.707 3.27±0.54 2.61±0.63 5.511<0.001 218.36±24.15 220.14±26.08 0.347 0.729 319.92±35.74 283.07±30.46 5.437 0.002 44.78±7.36 45.41±7.55 0.414 0.680 79.83±5.48 68.69±6.04 9.464<0.001

2.4 两组患者治疗前后免疫功能T 淋巴细胞亚群对比

与治疗前比较， 治疗后两组的CD4+、CD4+/CD8+显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05），CD8+对比差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后研究组的CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），CD8+对比差异无统计学意义（P>0.05）。 见表4。

表4 两组患者治疗前后免疫功能T 淋巴细胞亚群对比（±s）

表4 两组患者治疗前后免疫功能T 淋巴细胞亚群对比（±s）

组别CD8+（%）治疗前 治疗后CD4+（%）治疗前 治疗后CD4+/CD8+治疗前 治疗后研究组（n=48）对照组（n=48）t 值P 值27.89±3.34 27.46±3.53 0.613 0.541 29.06±3.25 28.54±2.78 0.842 0.402 36.98±5.14 37.12±4.81 0.138 0.891 46.34±6.52 41.73±6.27 3.531 0.001 1.23±0.34 1.25±0.31 0.301 0.263 1.56±0.22 1.39±0.17 4.236<0.001

2.5 两组患者不良反应发生率对比

与对照组的10.42%不良反应发生率相比， 研究组12.50%稍高，但差异无统计学意义（P>0.05）。 见表5。

表5 两组患者不良反应发生率对比

3 讨论

肿瘤主要分为良性和恶性，两种预后差异较大，其中恶性较为严重， 病死率较高。 该疾病以手术治疗为主，但是部分患者手术不耐受或者错失手术最佳时机，就可通过化疗进行治疗， 有效延缓疾病进一步发展[9]。化疗对肿瘤虽有一定疗效，但也会产生一些不良反应，贫血便是其中之一，据相关调查数据显示，肿瘤化疗相关性贫血发生率在70%～90%[10]，不仅会降低生活质量，在一定程度上影响治疗效果， 贫血还是恶性肿瘤化疗患者预后的独立危险因素[11]。肿瘤化疗相关性贫血与普通贫血相比更为严重，呼吸困难、抑郁、嗜睡、疲惫、乏力等情况较明显，降低化疗耐受性，不利于临床治疗。此种贫血会引起肿瘤缺氧，进而提升化疗抵抗力，降低疗效，因此有效纠正贫血对化疗治疗十分关键[12-13]。 既往临床主要通过延迟治疗、 减少化疗剂量或者输注红细胞悬液等方式治疗，提升骨髓造血功能，但是骨髓造血功能会影响血药浓度， 而输注红细胞悬液会加重患者家庭经济负担[14-15]。

现阶段临床针对肿瘤化疗相关性贫血常使用重组人红细胞生成素纠正贫血。 该药物属于外源性红细胞促成素，有助于骨髓内红细胞释放、成熟、分化、生长，进而有效改善贫血症状、提升血红蛋白水平，尽可能降低红细胞输注率[16]。在中医学角度上，贫血属于血虚、虚损、虚劳等范畴，多数中医学者认为该疾病主要是精血匮乏、禀赋不足所致。 治疗主要以健脾补气、益精生血、滋肾养肝、补肾益髓为主[17-18]。 益髓升血丸属于中药制剂的一种，药方中多种药物联合应用时，可起到益精养血、补肾健脾作用。 而该次研究显示，益髓升血丸联合重组人红细胞生成素治疗后获得的疗效显著， 治疗总有效率高达95.83%， 此外治疗后研究组HCT （37.21±2.88）%、Hb（121.54±7.31）g/L、PLT（157.61±15.17）×109/L、RBC （3.85±0.27）×1012/L 均显著高于对照组的 （32.39±2.51）% 、 （98.74 ±8.76）g/L、 （132.45 ±14.98） ×109/L、（3.26±0.24）×1012/L（P＜0.05）。可见益髓升血丸联合重组人红细胞生成素能进一步纠正患者贫血， 无论是临床症状还是实验室指标， 均显示两种药物联合使用效果更好， 有助于及早纠正患者贫血， 确保能坚持进行化疗。 屈淑贤等[8]采用升血片联合重组人促红细胞生成素治疗胃癌术后化疗相关性贫血， 观察组治疗总有效率达到91.18%，治疗后观察组Hb（118.74±7.62）g/L、HCT（36.33±5.02）%、RBC （3.84±0.15）×1012/L、PLT（146.45±6.21）×109/L 均高于对照组的 （91.74±6.32）g/L、（30.27±5.24）%、（3.11±0.21）×1012/L、（125.27±15.14）×109/L，与该研究结果一致。该研究还发现治疗后研究组的CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组（P＜0.05）。 患者化疗会导致营养不良、贫血，影响机体免疫力，严重损伤红细胞，经治疗后贫血症状缓解后，其免疫功能也有所提升，可见两种药物联合使用有助于加强免疫功能。 此外，治疗后研究组患者的TRF、PA 水平以及Karnofsky 评分显著高于对照组（P＜0.05）。 患者经治疗机体免疫提升、贫血症状得到改善，会在一定程度上提升食欲，增加机体营养摄入， 再加上重组人红细胞生成素能纠正氨基酸代谢异常， 因此两种药物联合应用还能改善机体营养状态和健康状态。 此外该研究还发现联合治疗未明显增加不良反应，治疗安全性较高。

综上所述， 益髓升血丸联合重组人红细胞生成素治疗化疗相关性贫血的疗效显著， 能改善患者营养状况，提升免疫功能，且治疗安全性较高。