胰岛素泵短期强化后序贯胰岛素皮下注射联合增敏剂治疗初诊2型糖尿病高血糖患者的临床效果评价

盖显英，杨丽娟，曹殊丹，徐松梅，钱春贤

上海市松江区泗泾医院内分泌科，上海 201601

近年来随着人们生活水平的提高和生活方式的改变以及人口老龄化，中国糖尿病患者发病率及血糖控制现状不容乐观[1]。一项2017年开展的针对170287例糖尿病患者的横断面研究显示，中国成人糖尿病患病率10.9%，其中新诊断2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率6.9%，而且呈年轻化趋势，40岁以下患病率高达5.9%[2-3]，严重影响健康和生活质量，给社会和家庭带来沉重的经济负担。2型糖尿病病理生理机制为胰岛素抵抗和胰岛素相对缺乏[4-5]，第68届Banting奖得主Defronzo教授认为改善胰岛素抵抗是T2DM治疗的关键[6]，奠定了胰岛素与增敏剂联合治疗的基础和重要策略。胰岛素泵补充缺乏的胰岛素，改善β细胞功能，同时，增敏剂增加胰岛素敏感性，降低肝脏葡萄糖输出和糖异生，纠正胰岛素作用障碍[6-9]。目前被证实具有独立增敏作用的药物包括噻唑烷二酮类药物和二甲双胍，噻唑烷二酮类代表药物是吡格列酮。复方制剂吡格列酮二甲双胍（卡双平15 mg/500 mg）可简化治疗，提高患者依从性，二者协同作用增强改善胰岛素抵抗效果[10-12]。

该研究选取2019年1月—2021年1月该院收治的初治T2DM患者50例作为研究对象，对比采用胰岛素泵联合吡格列酮二甲双胍双重增敏剂的治疗效果，探讨基于不同机制药物联合治疗策略，拟观察评价其控糖效果、对胰岛素抵抗的改善效果，解释可能的胰岛功能保护机制。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取该院收治的初治T2DM患者50例作为研究对象，所有受试者均签署知情同意书，该研究通过该院伦理委员会批准。纳入标准：①初诊初治的T2DM患者；②血糖水平符合“2017中国2型糖尿病诊治指南”要求的强化标准[1]，即：HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L，同时伴有明显高血糖症状的新诊断T2DM患者可考虑实施短期（2周~3个月）胰岛素强化治疗者；③年龄22~70岁者；④体质指数（BMI）20~35 kg/m2者。排除标准：①1型糖尿病者；②肾功能异常eGFR﹤45 mL/（min·1.73 m2）者；③肝功能异常（转氨酶高于正常上限2.5倍）者；④心功能分级Ⅲ级及以上者；⑤严重糖尿病急性并发症者；⑥骨质疏松者；⑦严重贫血者；⑧水肿者；⑨不愿意避孕的育龄妇女；⑩认知功能障碍和精神异常患者。所有入选的患者均为住院治疗患者，随机分为治疗组和对照组。观察组患者25例，男20例，女5例；年龄（41.84±10.76）岁；体质量（72.77±10.53）kg；BMI（25.37±2.97）kg/m2。对照组患者25例，男19例，女6例；年龄（47.44±9.71）岁；体质量（68.89±11.87）kg；BMI（23.96±2.88）kg/m2。两组患者的性别、年龄、体质量、BMI等临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

入院后记录基线评估参数，包括性别、年龄、身高、体质量、BMI、血压。对照组患者给予胰岛素泵强化后序贯胰岛素皮下注射治疗，观察组患者给予胰岛素泵强化后序贯胰岛素皮下注射联合吡格列酮二甲双胍治疗，对比并分析两组患者的疗效。

治疗期间所有患者均接受糖尿病健康教育，给予糖尿病饮食及运动干预，同时应用胰岛素泵(美国美敦力)强化治疗4~6 d，泵内胰岛素采用门冬胰岛素注射液（诺和锐笔芯），总初始剂量为0.3～0.6 IU/（kg·d），其中餐前大剂量与基础量比例为1:1，基础剂量占全天用量的50%，把另50%的药量分为3份，于三餐前泵入，并根据血糖水平调整基础和餐时胰岛素用量。若患者有明显症状，一般应用胰岛素泵治疗2~3 d，待口渴多饮症状改善后再加用口服药。观察组在胰岛素泵治疗基础上加用增敏剂，口服药选用吡格列酮二甲双胍复方制剂（卡双平，吡格列酮15 mg+二甲双胍500 mg/片），初始启用1片/d，观察3~5 d，若无明显不适加量至1片/次，2次/d，口服。对照组应用口服吡格列酮二甲双胍模拟片1片/次，2次/d。待血糖平稳后，两组患者均选择撤掉胰岛素泵，转为胰岛素皮下注射，首选二代预混胰岛素——精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液（优泌林70/30笔芯），根据胰岛素泵日剂量，分配到早晚2次，餐前30 min皮下注射，根据血糖水平调整剂量。

1.3 观察指标

（1）治疗前基线与治疗1个月后血糖指标及临床指标：①空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）。②血脂谱（TC、LDL-C、HDL-C、TG）。③肝肾功能指标变化，包括谷丙转氨酶（ALT），谷草转氨酶（AST），肌酐（Cr），尿酸（UA），尿素氮（BUN），尿微量白蛋白（尿白蛋白/肌酐）。④C反应蛋白（CRP）。（2）评估胰岛功能：分别于治疗前后行100 g馒头餐试验测定0、0.5、1、2、3 h的血糖、胰岛素及C肽水平，并计算胰岛β细胞功能指标：胰岛素抵抗指数（HOMAIR）=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。（3）安全性评价：观察不良反应发生率，如低血糖或低血糖反应、水肿、心血管安全性、胃肠道反应、皮疹等。

1.4 统计方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后FPG、2 hPG、FINS、FCP、HbA1c、BMI指标变化情况对比

对比两组患者治疗前FPG、2 hPG、FINS、FCP、HbA1c、BMI指标，结果显示差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者FPG、2 hPG、FINS、FCP、HbA1c、BMI与治疗前相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；经治疗后观察组患者的FPG、2 hPG、FINS、FCP、HbA1c的指标优于对照组，所有患者FPG、HbA1c均较前显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后其他临床指标变化对比

接受该方案治疗后两组患者血脂谱（TC、LDL-C、TG）虽有所下降，但结果显示差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗前后肝肾功能指标变化（ALT、AST、Cr、UA、BUN）结果对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗前后C反应蛋白（CRP）对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗前后尿微量蛋白（尿白蛋白/肌酐）对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者强化治疗前及治疗后1个月、3个月随访时临床指标对比

2.3 两组患者胰岛素抵抗情况对比

计算胰岛β细胞功能指标：胰岛素抵抗指数HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。接受胰岛素强化治疗联合或不联合口服降糖药物治疗后，两组患者胰岛素敏感性指标（HOMA-IR）均有所改善，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后临床指标对比

续表2

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者耐受性均较好，均未出现严重的不良反应。常见的不良反应包括：腹泻，恶心呕吐。观察组共3例患者发生不良反应，发生率为8.5%，腹泻1例，恶心呕吐1例，水肿1例。对照组患者共2例患者出现不良反应，发生率为5.7%，视力模糊1例，恶心1例。两组不良反应发生情况对比差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

经济的飞速发展以及时代的变迁，提高了人们整体生活水平，也促使人们的饮食习惯、生活环境发生巨大改变，因此，糖尿病发病率逐渐攀升，并且呈现出年轻化趋势。随着罹患病程的延长，不同类型的合并症是影响糖尿病患者生活质量的重要因素，因此，血糖的管理和监测、合并症的管理均是糖尿病患者长期治疗和随访的重要目标[2-4]。尽管药物手段呈现多元化趋势，国内患者药物可及性增加，但药物治疗仍是糖尿病患者主要的治疗措施。临床工作中发现，应用单一的药物很难将患者的血糖控制在理想水平，因此，联合用药已成为更多临床医生的治疗策略，两个不同作用机制的降糖药物发挥其协同作用，或者口服降糖药物与胰岛素联合应用，可提高疗效。

该次研究结果显示，胰岛素增敏剂联合胰岛素泵治疗患者组 的FPG、2 hPG、FINS、FCP、HbA1c、BMI指标优于治疗前（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的FPG、2 hPG、FINS、FCP、HbA1c的水平优于对照组（P＜0.05）。两组患者治疗期间不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。因此，2型糖尿病患者应用胰岛素泵联合吡格列酮二甲双胍治疗患者近期血糖控制好，效果显著，临床监测指标（FPG、2 hPG、FINS、FCP、HbA1c）均显著改善，不良反应发生率低，安全性可靠。

目前，我国胰岛素泵使用率偏低，与发达国家相比存在明显差距[13]。临床研究显示：患者应用胰岛素泵治疗较多采用皮下注射方案，有助于提高血糖控制达标率并获得良好的血糖记忆效应、低血糖风险低，减少血糖波动，胰岛素输注剂量更精准用量更少，减少胰岛素吸收的变异，改善心血管结局，治疗依从性好，提高患者生活质量和满意度[10-13]。2017年中国2型糖尿病防治指南推荐：持续皮下胰岛素输注与其他MDI方案相比，更接近生理性胰岛素分泌模式，低血糖风险更小[1]。最新的胰岛素泵治疗研究进展显示，新诊断T2DM患者，应用胰岛素泵治疗能有效提高缓解率：一项观察性研究共纳入126名新诊断T2DM患者，基线血糖控制较差，FPG为（13.3±4.4）mmol/L，PPG为（18.7±6.1）mmol/L，HbA1c为（10.0±2.2）%，给予CSII治疗，每日胰岛素剂量为0.7 IU/kg（0.25~1.58），6.3天后，显著改善血糖控制；治疗14天时，HbA1c显著降低（P＜0.001）[14]。研究发现采用胰岛素泵治疗，约半数新诊断T2DM患者疾病持续缓解达2年：一项观察性研究共纳入126名新诊断T2DM患者，基线HbA1c为（10.0±2.2）%，给予CSII强化治疗2周，疾病缓解率达72.6%，24个月时缓解率为42.3%，期间未接受任何抗糖尿病药物治疗[14]。研究显示新诊断T2DM早期强化治疗：一项新诊断T2DM胰岛素强化治疗的荟萃分析共收入了7篇研究（n=839）汇总分析显示，显著改善β细胞功能，HOMA-β与基线相比（1.13,95%CI：1.02,1.25），显著改善胰岛素抵抗，HOMA-IR显著下降（-0.57,95%CI：-0.84,-0.29）[15]。因此，胰岛素泵较MDI治疗，具有多重获益。

查阅文献有胰岛素泵联合二甲双胍片治疗初诊T2DM的研究报道，二甲双胍对β细胞功能指标改善更显著，而吡格列酮对肌肉脂肪异位沉积减轻更明显，尚无联合吡格列酮二甲双胍复方制剂相关研究[16]。盐酸吡格列酮是过氧化物酶体增殖活化受体γ（PPARγ）的有效的高选择性激动剂，是胰岛素增敏剂，增强外周血葡萄糖利用。盐酸二甲双胍通过抑制内源性肝糖的生成，减少小肠对葡萄糖的吸收，通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善胰岛素的敏感性和血糖控制，且不引起低血糖，也不会导致高胰岛素血症。因此，吡格列酮二甲双胍复方制剂可能成为胰岛素联合治疗的最佳搭档，发挥1+1﹥2的作用，期待达到“逆转糖尿病”的目标。近年来，有研究者发现，高糖诱导β细胞功能衰竭的重要机制包括β细胞的去分化，而通过强化血糖控制，控制能量摄入和胰岛素分泌需求，可促进去分化的β细胞再分化，进而诱导β细胞的功能恢复[17-20]。该研究中，联合吡格列酮二甲双胍旨在通过协同作用，减少内源性胰岛素需求、持续减轻胰岛β细胞的负担，达到维持强化治疗获益的目的。序贯联合治疗可能通过改善胰岛素功能，降低胰岛素抵抗，进而达到控制血糖水平的目的。

综上所述，2型糖尿病患者应用胰岛素泵联合吡格列酮二甲双胍治疗的疗效显著，可协同发挥治疗作用，疗效显著，可提高治疗效果，安全可靠，常见不良反应为恶心、呕吐，有效时间长、安全稳定等特点，为2型糖尿病患者的慢病管理提供了新的可参考治疗模式。