美罗培南不同给药时间对ICU重症感染患者临床结局的影响

魏 威，周 华，李红平，李 颖，李文鹏

（1．玉溪市人民医院 急诊内科；2．玉溪市儿童医院 儿科，云南 玉溪 653100）

ICU 重症感染的患者病情危重，发病率呈逐年上升趋势。入住ICU 的重症感染患者最终的治疗目的是降低病死率，尽可能优化和改善临床治疗方案是目前医疗水平能采取的主要措施[1]。国内外研究表明，抗菌药物早期、足量、合理的使用，对提高ICU 重症感染患者的生存率具有重要意义[2]。美罗培南为β-内酰胺类中的碳青霉烯类抗生素，属于时间依赖性的广谱抗生素，对大多数革兰氏阳性、革兰氏阴性及厌氧菌均有较好的敏感性，是重症监护病房较为常用的抗生素之一。目前临床上对于美罗培南的用药方式为：间断或持续静脉输注，为提高疗效，根据美罗培南药代动力学特点，尽可能的延长血药浓度超过血清最小抑菌浓度在体内所维持的时间（fTP＞MIC）[3,4]。本研究在急诊ICU 诊断重症感染的患者中延长美罗培南输注时间，观察患者在使用该治疗方式下的临床结局，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集玉溪市人民医院急诊ICU2016年4月-2019年4月收治的重症泌尿系或血源性感染的患者98 例，根据美罗培南给药时的输注时间随机分为3 组，观察组A、B 各33 例，对照组32 例。观察组A：男性18 例，女性15 例；年龄23～76 岁，平均年龄（52.82±6.21）岁；低热、中热、高热分别为10 例、14 例、9 例。观察组B：男性17例，女性16 例；年龄25～75 岁，平均年龄（52.84±6.23） 岁；低热、中热、高热分别为9例、13 例、11 例。对照组：男性15 例，女性17例；年龄22～76 岁，平均年龄（51.09±7.13）岁；低热、中热、高热分别为8 例、13 例、11例。3 组患者基线资料比较无差异（P＞0.05），分组研究具有可行性。

1.2 纳入标准

年龄大于18 岁；严重输尿管、肾周感染，影像学未发现明显感染灶的血源性感染患者，所有合并输尿管结石梗阻的患者均已予留置双J 管改善引流。排除标准：需外科急诊行手术治疗的患者；合并多器官、多部位严重感染；有碳青霉烯类抗生素过敏史；妊娠、哺乳期女性；近期有免疫制剂或激素使用史；既往有严重肝、肾、心功能不全；有精神疾病及终末期患者。

1.3 方法

1.3.1 给药方案：观察组A：40mL 0.9% Nacl+1g美罗培南，10min 内静脉快速泵入250mg，再90min 内匀速静脉泵入750mg，8h/次。观察组B：40mL 0.9%Nacl+1g 美罗培南，10min 内静脉快速泵入250mg，再180min内匀速静脉泵入750mg，8h/次。对照组：40mL 0.9%Nacl+1g 美罗培南，30min内完成持续匀速静脉泵入，8h/次。所有患者入住ICU 期间均接受规范护理和基础治疗，美罗培南用药72h 后评估疗效，决定进一步治疗方案。

1.3.2 资料收集

根据纳入标准及排除标准选择病例，完善相关检查：肝肾功能、电解质、感染性标志物、心脏标志物、动脉血气、血常规、凝血常规、胸腹部影像学。观察并记录各组患者的主要临床症状、体征、实验室检查结果的变化。持续随访至治疗后第28d。

1.4 观察指标

3 组患者给药前、给药72h 后的WBC 计数、体温、降钙素原（procalcitonin，PCT）以及脓毒症相关的器官衰竭评分（sepsis-reated organ failure assessment，SOFA）变化。记录ICU 患者死亡、随访28d 生存、不良反应发生的情况。

1.5 统计学方法

SPSS17.0 统计学软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 给药前、给药72h 后的SOFA 评分、WBC 计数、PCT 数值及体温的比较

3 组患者给药前SOFA 评分、WBC 计数、PCT数值及体温的比较均无差异（P均＞0.05）；给药后72h：3 组患者SOFA 评分、WBC 计数、PCT数值及体温均得到明显改善（P均＜0.05）；观察组B 患者SOFA 评分、WBC 计数、PCT 数值均低于观察组A 和对照组（P均＜0.05），见表1、2。

表1 3 组患者给药前及72 小时后SOFA 评分、WBC 计数比较

2.2 疗效比较

观察组B 的治愈率、28d 生存率均高于对照组和观察组A（P均＜0.05）；对照组的ICU 内死亡率明显高于观察组B（P＜0.05），见表3。

表3 3 组患者总体疗效比较［n（%）］

2.3 3 组患者不良反应发生情况比较

3 组患者均出现不同类型的不良反应：A 组肝酶增高2 例、腹泻1 例、皮疹2 例，不良反应发生率为15.15%；B 组肝酶增高3 例、肌酐增高2例、恶心2 例、皮疹1 例，不良反应发生率为24.24%；观察组肌酐增高1 例、腹泻1 例、皮疹3例，不良反应发生率为15.63%。3 组患者不良反应发生率无统计学差异（P＞0.05）。

3 讨论

根据蒙特卡洛（monte carlo method）模拟和药代、药效动力学（PK/PD）理论，美罗培南抗菌活性受时间和浓度的限制，美罗培南的fTP＞MIC 时间可持续至给药间隔20%以上即具有抑菌作用；当P＞40%时具有明显的杀菌效应，当fTP＞MIC 维持在60%～70%时，杀菌效应可最大化；当fTP＞MIC 维持在90%～100%时，可预防细菌耐药性的产生，对重症感染患者治疗效果显著[5]。临床上为实现fTP＞MIC，增加给药剂量、频率或延长患者的输注时间是主要的措施。根据美罗培南的药物特征，美罗培南在稀释配制后室温条件下的稳定性不超过4～6h[6]，所以为保证患者的安全，美罗培南药品从配制到输注完毕应在4h 内完成。目前美罗培南在重症感染患者中的给药频率为8h/次为最佳。研究表明，为有效延长fTP＞MIC，可减少单次给药剂量，增加给药频率、减少单次给药间隔时间[7]。当血药浓度峰值超过或达到4～6 倍的MIC时，抗生素与受体的结合达到饱和，此时抗菌效果最佳，若继续增加药物浓度并不能进一步提高疗效，但可增高不良反应的发生率[8]，同时增加药物剂量也增加了患者的经济负担，给药频次增加可能会增加ICU 护士的工作量。

表2 3 组患者给药前及72 小时后体温、PCT 数值比较

本研究中，观察组A、B 的治愈率（42.42%、66.67%vs31.25%）、28 d 生存率（75.76%、93.94%vs71.88%）均优于对照组，且对照组的ICU 内死亡率25.00%明显高于观察组B 3.03%（P＜0.05）；美罗培南治疗前，观察组和对照组患者的白细胞计数、SOFA 评分、PCT 值、体温均无差异（均P＞0.05），治疗72h 后观察组A、B 的白细胞计数、SOFA 评分、PCT 值、体温均小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示观察组治疗效果佳。3 组患者均有不良反应的发生，但不良反应症状轻微，不需予特殊干预即可恢复，观察组和对照组患者的不良反应发生率无显著差异，提示3种用药方式安全性均较高，延长输液时间不增加不良反应发生率。观察组每次给药前予负荷剂量250mg，可快速达到有效杀菌浓度，提前实现杀菌效应，持续维持泵入速度、剂量，可使有效杀菌浓度时间维持平稳[9]。本次研究中，观察组通过延长输液时间的给药方式，尽可能将fTP＞MIC 延长，减少稳态浓度波动，较传统的单剂量间歇给药方式更具优势，可提高疗效[10]。

4 结论

综上所述，根据美罗培南的PK/PD，延长美罗培南输液时间，维持有效、平稳的血药浓度，大大改善了ICU 重症感染患者的临床结局，但不增加不良反应的发生，值得进一步推广。