王菲叶,赵 芳,吴万垠
(1. 广州中医药大学第二临床医学院,广东广州 510405;2. 河北中医学院,河北石家庄 050200;3. 广东省中医院,广东广州510120)
纵观全球,肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一[1],按病理类型可分为小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(Nonsmall cell lung cancer,NSCLC)。其中NSCLC 发病率高,占85%以上[2],发病早期症状不甚明显,在确诊时往往已发生局部或全身转移,失去了手术治愈的机会,只能选择全身治疗。全身治疗包括化学、靶向和免疫治疗。其中免疫治疗费用较高,靶向治疗在维持一段时间后会发生耐药,所以化疗仍然是晚期NSCLC 的主要治疗方式[3]。化疗药物作用于全身,特异性较差,在杀灭肿瘤细胞的同时,也会对患者的肝肾功能、血液及消化系统等造成不同程度的伤害。因此,减轻化疗所带来的毒副作用,提高生活质量,有助于患者的恢复,增强对抗疾病的信心。
晚期肺癌患者临床症状复杂,以疲倦乏力、咳嗽气促、胸痛咯血为主要表现,辩证多符合气虚痰瘀阻络的特点,治疗时应从整体出发,辨证论治,以扶正抗癌并举,比如临床上常用的参丹散结软胶囊、紫龙金片、参芪扶正注射液、康艾注射液等中成药配合化疗使用,既能减轻化疗带来的毒副作用,又能一定程度上提高患者生活质量[4]。但目前关于扶正抗癌法联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床试验较少,样本量也较少,缺乏说服力,因此本研究旨在通过运用循证医学的方法,对扶正抗癌法联合化疗治疗晚期NSCLC 的疗效和安全性进行荟萃分析,为临床决策提供新思路和新方法。
1.1.1 研究类型 国内外公开发表的扶正抗癌法联合化疗治疗晚期NSCLC 的所有的临床随机对照研究(randomized controlled trial,RCT),无论是否使用盲法、分配隐藏,是否报道退出和失访情况。
1.1.2 研究对象 经病理学确诊为晚期(ⅢB-ⅥC期)NSCLC 患者(按照WHO 的TNM 分期);预计生存时间大于3 个月;Karnofsky(卡氏,KPS,百分法)评分≥50 分;患者无化疗禁忌证,无中药禁忌症,未发生严重的肝肾功能损伤。
1.1.3 干预措施 试验组治疗方案:扶正抗癌法联合化疗;对照组治疗方案:化疗。
1.1.4 结局指标 主要结局指标:近期临床治疗效果(按照WHO 肿瘤药物客观疗效评价指标)、生存质量(采用KPS 评分量表);次要结局指标:毒副反应(包括骨髓抑制、消化系统损伤、肝肾功能损伤等)(按照WHO 毒性分级标准)。
(1)非临床RCT,如摘要、综述、基础研究、个案报道、病例对照研究等类型的文献;(2)非晚期(ⅢB-ⅥC 期)NSCLC 患者;(3)试验组治疗方案采用除扶正抗癌法联合化疗以外的治疗手段(如针灸、拔罐、推拿、耳穴、穴位贴敷、埋线等);(4)对照组治疗方案采用除化疗外的其他治疗手段(如放疗、靶向治疗、免疫治疗等);(5)主要结局指标不符合要求的研究;(6)重复发表的研究;(7)资料无法提取或结局指标混乱的文献;(8)联系通讯作者后无法获取全文的研究。
计算机检索中国生物医学文献大数据库(CBM),中国期刊全文数据库(CNKI),维普(VIP),万方(WanFang),The Cochrane Library,Pubmed 和Embase 等,中文检索词为"化疗","扶正抗癌","抗癌扶正","非小细胞肺癌"等,英文检索词为"chemotherapy","Fuzhengkangai","Kangaifuzheng","non-small cell lung cancer(NSCLC)"等。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索,经过多次预检索后确定,辅以灰色文献检索,即对正在进行的临床试验项目,未发表的文献,与通讯作者联系获得上述检索未能获取的、包含重要信息的文献进行检索。检索时间设置为2010 年1 月~2020 年6 月。
由两名研究员根据纳入与排除标准分别进行文献检索与筛选,并核对,如遇不同意见,请第三方参与讨论后决定。采用Cochrane 协作网的风险偏倚评估工具对纳入的研究进行质量评价,主要条目包括:(1)是否采用随机分配;(2)是否实施盲法;(3)是否采用分配隐藏;(4)结果数据是否完整;(5)是否存在选择性报告;(6)其他偏倚。提取资料包括患者基线信息、随机分配的病例数、试验组与对照组的治疗方案、结局指标等。
采用RevMan5.3 软件进行统计分析。其中二分类资料以比值比(OR)作为效应指标,连续性变量资料以加权均数差(WMD)作为效应指标,并给出95%的可信区间(CI)。采用卡方检验对试验结果进行异质性检验,若检验结果无统计学意义(P>0.05,I2<50%),说明不存在异质性,采用固定效应模型(Fixed effects models,FE)进行合并分析,反之(P≤0.05,I2≥50%),则采用随机效应模型(Random Effects Models,RE)进行合并分析,同时解释统计结果。若由于某些原因造成数据无法进行合并分析时则应采用描述性分析。
初步检索出91 篇文献,经过剔除重复文献,阅读文献摘要、全文,必要时打电话或发邮件咨询作者之后,共纳入15 篇文献[5-19]。文献筛选流程结果图见图1。
图1 文献检索流程图Fig 1 Flowchart of literature screening
纳入文献的基本特征见表1。7 项研究[5,11-15,19]采用了随机分配入组的方法,4 项研究[11,12,14,15]采取了完全随机入组的方法,3 项研究[5,13,19]采用了半随机分配入组的方法。所有研究提及了患者的性别、肿瘤分期、病理类型、治疗方案等基线资料。纳入的所有研究未说明是否采用盲法,未报道退出及失访的情况,因此文献的质量评价普遍不高。见图2。
图2 纳入文献的风险偏倚图及总图Fig 2 Risk of bias assessment
表1 纳入文献的基本信息Tab 1 The features of the included studies
2.3.1 近期临床疗效 疾病客观缓解率(overall response rate,ORR)及疾病控制率(disease control rate,DCR)作为临床治疗效果评价指标可用来评估近期临床疗效。报道ORR 和DCR 值的文献有14篇[5,7-19],包含1 243 例患者,其中试验组622 例,对照组621 例。ORR 值的I2和Q检验显示14 个研究的同质性(P=0.33,I²=12%)较好,采用FE 进行数据分析,结果差异具有统计学意义[OR=2.14,95%CI(1.67,2.74),P<0.000 01]。DCR 值的I2和Q检验显示14 项研究同质性(P=0.63,I²=0%)较好,采用FE 进行数据分析,结果差异具有统计学意义[OR=2.54,95%CI(1.88,3.42),P<0.000 01],表明扶正抗癌法联合化疗可以提高患者的近期临床疗效。见图3、4。
图3 疾病客观缓解率的Meta 分析Fig 3 Meta-analysis of overall response rate
图4 疾病控制率的Meta 分析Fig 4 Meta-analysis of disease control rate
2.3.2 生存质量评价 采用KPS 功能状态评分对生存质量进行评价,共纳入4 项研究[12,13,17,18],其中包含292 例患者,试验组与对照组分别为146 例。I2和Q检验显示4 项研究同质性(P=0.81,I²=0%)较好,采用FE 进行数据分析,结果差异具有统计学意义[OR=3.28,95%CI(1.92,5.60),P<0.000 01],表明扶正抗癌法可改善化疗患者的生存质量。见图5。
图5 KPS 值的Meta 分析Fig 5 Meta-analysis of KPS score
2.3.3 不良反应 3 项研究[6,16,18]报道了血红蛋白减少的情况,共纳入172 例患者,其中试验组与对照组分别为86 例。I2和Q检验显示3 项研究同质性(P=0.29,I²=19%)较好,遂采用FE 进行数据分析,结果差异无统计学意义[OR=0.53,95%CI(0.28,1.01),P=0.05],表明扶正抗癌法联合化疗对于减少血红蛋白的发生没有明显疗效。见图6。
图6 血红蛋白减少的Meta 分析Fig 6 Meta-analysis of hemoglobin reduction
6 项研究[6,7,10,15,16,18]报道了白细胞减少的情况,共纳入525 例患者,其中试验组262 例,对照组263例。I2和Q检验显示6 项研究的同质性(P=0.27,I²=21%)较好,采用FE 进行数据分析,结果差异具有统计学意义[OR=0.21,95%CI(0.14,0.34),P<0.000 01],表明扶正抗癌法联合化疗对于减少晚期NSCLC 患者白细胞减少的发生具有较好的疗效。见图7。
图7 白细胞减少的Meta 分析Fig 7 Meta-analysis of leukopenia
5 项研究[6,10,15,16,18]报道了血小板减少的情况,共纳入421 例患者,其中试验组210 例,对照组211 例。I2和Q检验显示5项研究同质性(P=0.48,I²=0%)较好,遂采用FE 进行数据分析,结果差异具有统计学意义[OR=0.32,95%CI(0.21,0.50),P<0.000 01],表明扶正抗癌法对于减少晚期NSCLC 化疗患者血小板减少的发生具有较好的疗效,见图8。
图8 血小板减少的Meta 分析Fig 8 Meta-analysis of thrombocytopenia
5 项研究[10,12,15,16,18]报道了肝功能损伤的情况,共纳入451 例患者,其中试验组225 例,对照组226例。I2和Q检验显示5 项研究存在同质性(P=0.40,I²=2%),采用FE 进行数据分析,结果差异具有统计学意义[OR=0.34,95%CI(0.21,0.54),P<0.000 01],表明扶正抗癌法联合化疗对于能够减少晚期NSCLC 患者肝功能损伤的发生。见图9。
图9 肝功能损伤的Meta 分析Fig 9 Meta-analysis of liver injury
2 项研究[15,18]报道了肾功能损伤的情况,共纳入117 例患者,其中试验组58 例,对照组59 例。I2和Q检验显示2 项研究同质性(P=0.61,I²=0%)较好,遂采用FE 进行数据分析,结果差异无统计学意义[OR=0.53,95%CI(0.17,1.65),P=0.28],表明扶正抗癌法联合化疗未能减少晚期NSCLC 患者肾功能损伤的发生。见图10。
图10 肾功能损伤的Meta 分析Fig 10 Meta-analysis of kidney injury
4 项研究[7,10-12]报道了消化系统毒性在治疗后的发生情况,共纳入556 例患者,其中试验组与对照组分别为278 例。I2和Q检验显示4 项研究的同质性较好(P=0.48,I²=0%),遂采用FE 进行数据分析,结果具有统计学意义[OR=0.30,95%CI(0.19,0.46),P<0.001],表明扶正抗癌法能减少化疗患者的消化系统毒性的发生。见图11。
图11 消化系统损伤的Meta 分析Fig 11 Meta-analysis of toxic effects on the digestive system
采用Stata 软件对14 项研究[5,7-19]进行Begg 和Egger 检验,检验结果的图形比较对称,Begg 检验P=0.090,Egger 检验P=0.075(均大于0.05)没有显著差异,提示不存在发表偏倚。见图12。
图12 漏斗图Fig 12 Funnel plot
肺癌是现今全球发病率与死亡率最高的恶性肿瘤之一[1],其发病与吸烟、环境污染、家族史、既往存在的慢性肺部疾病等因素相关。NSCLC 的发病率极高,据2018 年全球肿瘤学数据报道,其发病率超过85%。但在发病早期,患者一般仅有咳嗽、咳痰、轻微胸闷等不适症状,极易被忽视。虽然目前已提倡存在高危因素的人群应定期做低剂量螺旋CT 排查早期肺癌,但大多数人缺乏相关的健康知识,因此,确诊时大部分患者的病情已发展至晚期,失去了手术根治的机会。对于晚期部分可进行手术治疗的患者,2019 年CSCO 肺癌指南仍推荐在治疗时应在手术基础上联合使用放化疗;对于无法手术治疗驱动基因阳性的患者,可以选择靶向治疗,但靶向药物在服用1 年左右均会发生不同程度的耐药,而靶向治疗失败后只能选择化疗或联合抗分子生成药物;对于晚期鳞癌、驱动基因阴性的患者,也只能选择化疗延长生存时间。由此可见,化疗在晚期NSCLC 的治疗过程中充当着不可替代的角色。但在常规的化疗过程中,存在不同程度的毒副反应,既影响患者的生存质量,也给患者带来较大的心理负担,打击其对抗疾病的信心,从而影响治疗效果。中医药能够通过辨病辨证对症治疗,根据患者个人体质制定个体化治疗方案,通过中医外治疗法和汤剂治疗,减少化疗带来的不良反应,提高患者的生存质量,从而树立起患者对抗疾病的毅力与决心。
NSCLC 在古籍中属于“肺积”、“息贲”等范畴,最早在《难经》中记载:“肺之积,名曰息贲,在右胁下,覆大如杯,久不已,令人洒淅寒热,喘咳,发肺壅。”在《素问·奇病论》中记载:“病胁下满,气逆,二、三岁不已,病名曰息积”。在清代《杂病源流犀浊》中详细记载了肺癌的病因病机、治疗,书中描述:“邪在胸中,阻塞气道,气不得通,为痰,为血,皆邪正相搏,邪既胜,正不得制之,遂结成形而有块,皆有肺气虚,痰热壅结”。通过对古代医籍的继承与学习,结合临床对现代肺癌患者的病证和症状分析,多名医家认为肺癌的发病与正气虚损、邪毒入侵有关。肺为娇脏,加之正气亏虚,卫外不足,易受外邪侵袭,肺失宣降,气机不畅,瘀毒停滞日久形成肿块。在疾病的发生发展进程中,根据正气与邪气的抗争,在疾病发生的早期,以癌毒集聚,邪气实为主,同时伴有正气亏虚;在疾病发展的中期,正气与邪气斗争相当;在疾病进展至晚期,邪气日渐深入,正气进一步受损。由此,在NSCLC 的发生发展过程中,正气亏虚贯穿于疾病的整个过程,故NSCLC的治疗应以扶正抗癌为总则,尤其在晚期,正气日渐虚弱,更要发挥中医药扶正驱邪,扶助人体的正气的优势,在化疗的过程中发挥中医药的魅力,提高患者免疫力,改善其生存质量,帮助患者顺利完成化疗的总过程。
同时,中医药现代药理学研究也表明,在细胞实验中,扶正抗癌方可以通过促进p21 的表达有效抑制A549 细胞的增殖,可下调p-STAT3,介导下游Vimentin、N-cadherin 及MMP-9,从而抑制A549 的转移[20];在临床试验方面,扶正抗癌法联合化疗也被证明能够改善患者免疫细胞表达,提高患者的免疫力[21]。此次纳入的文献中的中药汤剂皆是在扶正抗癌的总治则指导下开具的处方,虽然药物组成不尽相同,但是均包含益气化痰,祛瘀抑瘤类的中药。扶正抗癌法能够改善患者的近期临床治疗效果,减少毒副反应的发生,具有一定的临床借鉴意义,但现有研究一般样本量较小、研究范围较局限、文献质量偏低,缺少服用疗程的不同对生存时间的影响等局限性。因此,本研究通过Meta 分析对现有的文献进行统计分析,以求得到更可靠的临床证据。
Meta 分析结果显示扶正抗癌法联合化疗能够提高患者的近期临床治疗效果,减少消化系统毒性、肝功能损伤、骨髓抑制等毒副反应的发生,改善患者的生存质量,但对于减少肾功能损伤、血红蛋白减少情况的发生没有明显的改善。同时本研究具有一定的局限性,首先未对不同的化疗方案进行分组分析;其次,现有的文献方法学质量评价较低,未使用盲法及分配隐藏;并且纳入的文献仅报道了近期临床治疗效果,缺少对患者的远期生存情况的了解。
综上所述,此次统计分析结果显示扶正抗癌法对于改善患者的近期疗效和不良反应的发生的效果是肯定的,此方案也是值得推荐和使用的。但由于纳入文献缺少远期临床疗效的报道,因此需要更多方法学严谨、样本量大、结局指标完整的临床双盲随机对照研究为临床决策提供证据。
作者贡献度说明:
王菲叶:本研究的实验设计者和实验研究的执行人,完成数据分析,论文初稿的写作;赵芳:参与实验设计和试验结果分析;吴万垠:项目的构思者及负责人,指导实验设计、数据分析、论文写作与修改。全体作者都阅读并同意最终的文本。