CRP/ALB、P-CRP 与非小细胞肺癌预后的相关性分析

付 琪，赵之标，张珊珊，毕明宏

（蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科，安徽蚌埠 233004）

肺癌作为全球死亡率最高的癌种，是威胁人类健康的头号癌症杀手［1］，其中非小细胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌病例数目近85%，是其主要类型［2］。虽然近些年针对NSCLC 的治疗方案在不断完善，如手术、化疗、靶向及免疫等治疗手段的发展显著提升了患者生存时间及生存质量，但由于大部分NSCLC 患者确诊时临床分期较晚，这使各种治疗手段的有效性大为降低，部分患者预后不佳［3］。由此，早期确定有效的预后指标对NSCLC 患者进行监测，进而有针对地采取不同类型治疗方式以降低复发转移率和提升远期生存率显得尤为重要。

炎症微环境同肿瘤间的联系作为近年来的热点，最早由Rudolf Virchow 团队在19 世纪提出［4］。近年来有研究报道，炎症指标中C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和不同类型癌症患者的预后有关，提示CRP 在肿瘤患者的预后预测中可能起显著作用［5，6］。C 反应蛋白与白蛋白比值（CRP/ALB）、血小板与C 反应蛋白乘积（P-CRP）建立在反映肿瘤患者全身炎症反应、营养状况及肿瘤新生血管的背景下，充分结合CRP 升高、ALB 降低、PLT 增多导致癌症不良预后的特点，已被证实为胃癌、食管癌、胰腺癌等患者预后的独立危险因子［7-11］。但目前尚无研究证实上述两种指标对NSCLC 患者预后的评估水平，由此本研究拟以肺癌中NSCLC 为代表，检测患者CRP、ALB、PLT 表达并计算CRP/ALB、PCRP 水平，从预后角度探讨CRP/ALB 和P-CRP 与NSCLC 预后的相关性，并为NSCLC 患者的预后评估提供新的理论基础。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取284 例本院2015 年1～12 月确诊NSCLC并行手术切除治疗的患者行回顾性分析。其中最低和最高年龄分别为27 岁和84 岁，中位年龄为67 岁。

纳入标准：（1）病理结果确认是原发NSCLC；（2）所有患者于本院行肺癌手术，手术方式为胸腔镜下或开胸病肺切除；（3）术前未行放化疗等其他治疗；（4）术后均按照NSCLC 最新CSCO 诊疗指南进行全身化疗；（5）年龄＞18 周岁；（6）未合并其他恶性肿瘤；（7）无感染性疾病、血液病等其他影响术前血清CRP、ALB、PLT 水平的疾病；（8）患方知情同意；（9）经本医院伦理委员会审核。

排除标准：（1）失访、非癌症原因死亡患者；（2）病史资料收集不全患者。

1.2 临床病理资料收集

通过审查病案信息，收集患者的性别、年龄、吸烟史、病理类型、肿瘤大小、淋巴结转移、TNM 分期。获取术前血常规、生化常规血液指标的数据，包括血清CRP、ALB 以及血小板计数（血液数据均为我院检验科测得）。CRP/ALB 值由CRP 值除以ALB 值获取，P-CRP 值由血小板计数乘以CRP 值，再除以103计算获取。

1.3 术后随访

采取门诊复诊和电话随访方式，自2018 年起于每年11～12 月随访1 次，随访截至2020 年12 月31日。随访终点事件是因肺癌及其并发症所致的死亡。总生存期（OS）是从手术后到随访终点事件。

1.4 统计学处理

采用IBM SPSS Statistics 26.0 统计软件对数据进行分析处理。分别采用3 年及5 年生存作为终点作ROC 曲线，判断两种指标预测NSCLC 预后的灵敏度、特异度，并确定CRP/ALB、P-CRP 预测远期死亡的最佳截断值。依据3 年及5 年的两组截断值，把所有患者分成两组（高CRP/ALB 组、低CRP/ALB 组；高P-CRP 组、低P-CRP 组）。分别分析在3 年和5 年两个随访截止时间下，CRP/ALB、P-CRP 与NSCLC 患者临床病理资料的关系（分类变量的统计分析用χ2检验）。应用Kaplan-Meier 生存分析及Log-Rank 对数秩检验来比较不同分组间的生存情况。应用单因素和多因素Cox 回归分析影响NSCLC 患者术后生存情况的相关因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CRP/ALB、P-CRP 截断值的确定

依据患者3 年生存情况作ROC 曲线，结果示：当术前CRP/ALB=0.094 时，其灵敏度是50.9%，特异度是58.0%，曲线下面积（AUC）是0.537，以此分成高和低CRP/ALB 组；当术前P-CRP=0.933时，其灵敏度是50%，特异度是58%，AUC 是0.533，以此分成高和低P-CRP 组。依据患者5 年生存情况作ROC 曲线，结果示：当术前CRP/ALB=0.070 时，Youden 指数最大为0.367，其灵敏度为63.0%，特异度为73.7%，AUC 为0.688，以此分为高和低CRP/ALB 组；当术前P-CRP=0.659 时，Youden 指数最大为0.374，其灵敏度为61.1%，特异度为76.3%，AUC 为0.672，以此分为高和低P-CRP组（见图1A、1B）。

图1 CRP/ALB、P-CRP3 年、5 年生存的ROC 曲线Fig 1 ROC curve of 3⁃year & 5⁃year survival of CRP/ALB，P⁃CRP

2.2 CRP/ALB、P-CRP 与临床病理资料关系

依据上述分组，比较不同CRP/ALB、P-CRP 组患者的临床病理特征，结果显示随访3 年高CRP/ALB、P-CRP 组较低CRP/ALB、P-CRP 组TNM 分期更晚（P＜0.05），而年龄、性别、吸烟史、类型、淋巴结转移、肿瘤大小无显著差异（P＞0.05），见表1。随访5 年高CRP/ALB、P-CRP 组较低CRP/ALB、P-CRP 组淋巴结转移率更高，TNM 分期更晚（P＜0.05），而年龄、性别、吸烟史、类型、肿瘤大小未见明显差异（P＞0.05），见表2。

表1 随访3 年患者CRP/ALB、P-CRP 与临床病理资料的关系（n=284）Tab 1 Relationship between CRP/ALB，P-CRP and clinicopathological features of patients followed up for 3 years（n=284）

表2 随访5 年患者CRP/ALB、P-CRP 与临床病理资料的关系（n=284）Tab 2 Relationship between CRP/ALB，P-CRP and clinicopathological features of patients followed up for 5 years（n=284）

2.3 总体生存率比较

KM 生存曲线提示NSCLC 患者3 年生存情况在高CRP/ALB 组、低CRP/ALB 组及高P-CRP 组、低P-CRP 组间分别未见显著差异（P＞0.05）；随访5年患者总体生存情况比较，低CRP/ALB 组、低PCRP 组患者5 年生存率分别高于高CRP/ALB 组、高P-CRP 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图2。

图2 随访3 年、5 年患者不同CRP/ALB、P-CRP 组生存曲线Fig 2 Kaplan-Meier curves of patients with different CRP/ALB and P-CRP groups followed up for 3 years & 5 years

2.4 单因素和多因素分析

将影响NSCLC 患者术后生存情况的可能因素进行单因素分析，结果显示CRP/ALB、P-CRP、年龄、吸烟史、淋巴结转移、TNM 分期是影响患者5 年生存率的危险因素，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步将上述因素纳入多因素COX 回归分析，结果显示CRP/ALB、年龄、吸烟史、淋巴结转移、TNM分期是影响患者5 年生存率的危险因素，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 影响患者预后因素的单因素和多因素分析Tab 3 Univariate and multivariate analysis of potential prognostic factors of overall survival in patients

3 讨论

NSCLC 是临床上最常见的肺部恶性肿瘤，在不同类型癌症中死亡率位居首位［12，13］。通过特定的预后指标将NSCLC 进行分类，给予个体化治疗，从而延缓NSCLC 患者病情进展，提高生存时间、质量。

CRP 是一种由肝脏产生，受炎症因子白介素-6调节的急性时相蛋白，是目前临床上广泛使用的非特异性全身炎症标记物［14-16］。既往已有研究证实，恶性肿瘤患者血清CRP 水平增加与肿瘤细胞大量增殖、炎症细胞及相关炎症因子的大量产生相关，术前CRP 水平也已被证明是结直肠癌、食管鳞癌和宫颈癌的预后指标［17-19］。ALB 作为评估患者营养状态的标准因素，在大部分肿瘤患者血清中呈下降趋势，且已被证实为部分恶性肿瘤患者的预后因素［20-23］。CRP/ALB 作为上述两种指标的结合，可能成为预测NSCLC 患者生存状态的一种简易标志物。本研究结果提示，CRP/ALB 水平与淋巴结转移、TNM 分期相关。依据患者5 年生存情况及截断值分组的高CRP/ALB 组生存率显著低于低CRP/ALB 组，且多因素分析显示术前CRP/ALB 水平是判断NSCLC 患者术后5 年生存情况的独立因素，提示在临床工作中，除了TNM 分期，术前CRP/ALB水平同样可以有效识别NSCLC 高危预后患者，可重视术前CRP/ALB 水平在临床中的价值，进而为该部分患者制定具体的复查和治疗方案，有效控制其复发转移发生率，延长患者生存时长。

血小板由成熟的巨核细胞胞浆脱落而来，在机体生理止血进程中扮演关键角色。既往有文献报道，血小板通过TGF-β 和NF-κB 途径，诱导癌细胞上皮向间充质转化、促使肿瘤组织血管生成进而诱导肿瘤向远处侵袭［24-26］。此外，血小板还可以增强肿瘤细胞通过和黏附血管内皮的能力，妨碍免疫系统驱除血液循环中的肿瘤细胞［27，28］。上述病理过程在其他类型肿瘤患者术前血小板反应性增多与术后存活率低的现象中得到证实［29，30］。结合NSCLC患者术前CRP 水平，笔者推测P-CRP 可能在预测患者预后起重要作用。在本研究中发现，P-CRP 水平与淋巴结转移、TNM 分期相关，且高、低P-CRP组NSCLC 患者随访5 年后的生存情况存在显著差异。同时单因素回归分析提示，术前P-CRP 是NSCLC 患者术后5 年生存情况的影响因素，但多因素Cox 回归分析未见明显关联。推断P-CRP 在对NSCLC 患者术后5 年生存情况预测方面具有一定价值，但在多种混杂因素干扰下，其预测价值尚有限，需要更深入的去验证其在NSCLC 患者预后中作用。

同时本研究发现，依据截断值分组的不同CRP/ALB、P-CRP 组分别在3 年生存率水平上无显著差异，而在5 年生存率上存在明显差异。结合本研究相关结果，我们推测出现上述现象的原因可能是本研究纳入的患者术后严格按照CSCO 指南积极进行定期化疗，且入科教育完善、患者依从性较高等相关因素适当的延长了患者生存时间。另一方面，进一步提示CRP/ALB、P-CRP 在预测NSCLC 患者长期预后方面具有更高的价值。

综上所述，本研究证实CRP/ALB、P-CRP 在预测NSCLC 患者预后中的作用，且CRP/ALB 较PCRP 能更好的反映预后。在未来临床工作中要增加对于CRP/ALB、P-CRP 水平升高的患者重视程度，有效识别高危预后患者，为NSCLC 的临床治疗及预后水平的改善提供新思路。但本研究是一项单一机构的回顾性研究，样本量较少且最佳截断值尚不清楚，需要进行更大规模的临床研究来验证。

作者贡献度说明：

付琪：收集数据、随访，统计分析，撰写论文。毕明宏：设计实验，对论文内容作出关键修正。赵之标、张珊珊：参与实验设计，收集数据、随访。