4-溴-2-(二苄基氨基)丁酸甲酯的简便合成

刘 婷，刘 剑，洪 玉，何 瑾，徐振华，唐 石

(吉首大学化学化工学院，湖南 吉首 416000)

氨基酸酯类化合物因其特有的理化性质，被广泛应用于医药、农业、材料、食品等领域[1]，也是有机合成的重要中间体[2]，其合成方法也成为了合成领域的研究热点之一。迄今，氨基酸酯类化合物的合成方法取得了长足的发展，制备方法包括HCl 气体催化法[3]、二氯亚砜法[4]、乙酰氯法[5]等。烷基/芳基卤化物是交叉偶联或亲电交叉偶联反应重要的偶联体，广泛应用于各种碳-碳键的构建[6-8]，但天然的卤代物在自然界中存在较少，因此发展一条高效、简便，特别是γ-溴氨基酸酯合成导向的合成线路，具有重要意义。

在本研究中，我们以高丝氨酸为原料，首先与质量分数为33%的溴化氢醋酸溶液反应，得到2-氨基-4-溴代丁酸氢溴酸盐1，再通过二氯亚砜法，合成2-氨基-4-溴代丁酸甲酯盐酸盐2，接着与苯甲醛缩合，经硼氢化钠还原，得到2-（苄基氨基）-4-溴代丁酸甲酯3，最后与溴化苄缩合，制备得到4-溴-2-（二苄基氨基）丁酸甲酯4。工艺路线见图1。

图1 4-溴-2-(二苄基氨基)丁酸甲酯的合成Fig. 1 Synthesis of methyl 4-bromo-2-(dibenzylamino)butanoate

1 仪器和试剂

仪器：ZF-1 型三角紫外分析仪，RE-52AA 型旋转蒸发仪，集热式恒温搅拌器，AVANCE 400 MHz型核磁共振波谱仪。

试剂：甲醇（经进一步干燥除水处理）、高丝氨酸、33 wt%溴化氢乙酸溶液、二氯亚砜、苯甲醛、三乙胺、硼氢化钠、溴化苄、碳酸钾、四丁基碘化铵、乙腈。

2 实验部分

2.1 2-氨基-4-溴代丁酸氢溴酸盐（1）的合成

在100 mL 封管内，称取1.19 g 高丝氨酸(10 mmol)，加入16 mL 质量分数为33%的溴化氢乙酸溶液，于75℃的油浴锅中反应6h。冷却至室温，减压浓缩，除去多余的酸，得到化合物1 的粗产物。产物无需处理，直接进行下一步反应。

2.2 2-氨基-4-溴代丁酸甲酯盐酸盐（2）的合成

将20 mL 甲醇加入100 mL 圆底烧瓶中，于-10 ℃缓慢滴加1.44 mL 重蒸二氯亚砜（20 mmol）。滴加完毕后搅拌0.5h，将上一步合成的化合物1 加入反应液中，于70℃回流4h。反应完毕，旋转蒸发溶剂至干，得到化合物2 的粗产物。产物无需处理，直接进行下一步反应。

2.3 2-(苄基氨基)-4-溴代丁酸甲酯（3）的合成

将上一步合成的化合物2 转移至100 mL 圆底烧瓶中，再依次加入12 mL 甲醇、2.7 mL 三乙胺（20mmol）、1mL 苯甲醛（10mmol），室温下反应4h后，在冰水浴中分3 批加入418mg 硼氢化钠（11 mmol）。撤去冰浴，室温下反应2h，用TLC 板检测反应结束。用水淬灭反应，旋干甲醇，乙酸乙酯萃取(3×10 mL)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，将粗产品过层析柱分离纯化，洗脱液为Hex/EA（v/v=1∶1），得到化合物3（3 步总产率为70%）。产物为无色油状液体。

2.4 4-溴-2-(二苄基氨基)丁酸甲酯（4）的合成

在100 mL 圆底烧瓶中依次加入1.43 g 化合物3（5 mmol）、K2CO3（10 mmol）、四丁基碘化铵（0.5 mmol）、10 mL 乙腈，搅拌，逐滴加入溴化苄（20 mmol），于30℃过夜。用TLC 板检测反应结束，过滤除去固体，滤液旋干得到粗产物，再采用柱层析法进行分离纯化，洗脱液为Hex/EA（v/v=10∶1），得到化合物4（产率75%），为无色油状液体。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 7.53～7.24 (m，10H)，3.92(dd，J =13.7，2.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.69～3.56(m，4H)，3.55～3.38(m，1H)，2.40～2.11(m，2H)。13C NMR(101 MHz，CDCl3)：δ 172.6，139.1，139.1，129.0，129.0，128.4，128.4，127.3，127.2，59.4，58.3，54.8，51.4，41.8，32.8。

图2 4-溴-2-（二苄基氨基）丁酸甲酯的核磁氢谱图Fig. 2 1H NMR spectra of 4-bromo-2-(dibenzylamino) butyrate

图3 4-溴-2-（二苄基氨基）丁酸甲酯的核磁碳谱图Fig. 3 13C NMR spectra of 4-bromo-2- (dibenzylamino) butyrate

3 结果与讨论

本文建立了一种简便可行的N-苄基-γ-溴氨基酸酯的合成方法，以商业化的高丝氨酸为原料，经过4 步反应，最终成功合成了目标产物4-溴-2-（二苄基氨基）丁酸甲酯。采用1H NMR 和13C NMR 对产物进行了表征，结果表明所制备的4-溴-2-（二苄基氨基）丁酸甲酯结构正确。

值得指出的是，在4-溴-2-（二苄基氨基）丁酸甲酯（4）的合成过程中，中间体化合物3 上远端的溴会与氮原子发生烃基化反应，为抑制副反应的发生，我们使用了过量的溴化苄，且反应在室温（30℃）下进行。此方法为含γ-溴氨基酸酯结构单元的天然产物、药物分子的合成，提供了一条简便途径，具有较大的应用价值与广阔的发展前景。