男性乳腺癌患者基于分子分型的Nomogram预测模型的构建：基于SEER的研究

王冬雪 王婧男 沈倩倩 孙玉萍

1.山东第一医科大学（山东省医学科学院），山东 济南 250017；2.山东第一医科大学附属济南市中心医院，山东 济南 250033

男性乳腺癌（male breast cancer，MBC）是罕见的恶性肿瘤，发病率在所有男性癌症中约占1%［1］。乳腺癌具有不同组织亚型及高度异质性的特点，导致其临床表现、治疗方式及预后存在一定的差异［2-4］。乳腺癌强调精准治疗，Perou等［5］于2000年首次依据基因检测结果提出了乳腺癌分子分型的概念，为深入研究乳腺癌基因表达谱及促进临床肿瘤个体化治疗提供了新的发展方向。2011年St.Gallen国际乳腺癌会议正式提出了以分子分型为基础的治疗决策［6］。美国国家综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）指南根据激素受体（hormonereceptor，HR）和人类表皮生长因子受体-2（HER-2）的状态将乳腺癌亚型分为以下四类：Luminal A型、Luminal B型、HER-2过度表达型、Basal-like型（三阴性乳腺癌）。目前，国内尚缺乏以分子分型为基础的男性乳腺癌患者临床病理特征及预后影响因素的相关研究和报道，本研究通过回顾性分析2010—2016年SEER数据库中确诊为男性乳腺癌患者的数据，分析其临床特征及影响其预后的相关因素，并绘制Nomogram预后模型，以帮助临床医师根据患者不同的临床特征制定个体化、综合化的治疗方案，并为患者的预后监测提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

SEER是北美最具代表性的大型肿瘤登记数据库之一，覆盖美国约34.6%的人口，为罕见恶性肿瘤的研究提供便利。自2010年SEER数据库纳入HER-2状态，故本研究选取2010—2016年确诊的男性乳腺癌患者病例资料。临床相关资料：确诊时患者年龄、婚姻状况、诊断年份、种族、分化程度、手术类型、肿瘤浸润和扩散程度、T分期、N分期、分子分型（根据ER状态、PR状态、HER-2状态进行分组）、肿瘤大小、远处转移（骨、脑、肝、肺）情况。

根据肿瘤浸润和扩散程度，SEER肿瘤分期分为局部浸润期、区域侵犯期和远处转移期。局部浸润期定义为完全局限于乳腺。区域侵犯期定义为：（1）直接浸润到组织或器官；（2）侵犯区域淋巴结；或（3）满足上述两个标准。远处转移期被定义为已转移到远离原发器官的肿瘤。

1.2 纳入与排除标准

（1）纳入标准：①诊断年份为2010—2016年；②原发部位为乳腺（肿瘤学国际分类ICD-O-3，C50.0～50.9），ER、PR、HER-2信息完整。

（2）排除标准：①分子分型不明确；②ER、PR或HER-2为交界性；③总生存期（overall survival，OS）小于1个月。

1.3 分子分型

根据《St.Gallen共识》（2011年）［7］，将乳腺癌确定为4种分子分型：（1）Luminal A型：HR（+）/HER-2（－）；（2）Luminal B型：HR（+）/HER-2（+）；（3）HER-2过度表达型：HR（－）/HER-2（+）；（4）Basal-like型（三阴性乳腺癌）：HR（－）/HER-2（－）。

1.4 统计学方法

应用SPSS25.0和R 4.0.3进行统计分析，计数资料用百分数（%）表示。采用X-tile软件确定肿瘤大小范围的临界点为38 mm。Cox比例风险模型用于单变量和多变量分析，计算出危害比（hazard ratio，HR）和95%置信区间（confidence interval，CI）。使用R软件绘制Nomogram列线图，采用“Boot”函数自助抽样法（Bootstrap）对列线图预测性能进行内部验证，并计算一致性指数（C-index）和绘制校准曲线。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料

共有3 029例在2010—2016年确诊为男性乳腺癌的患者纳入本研究。在分子分型中Luminal A型、Luminal B型、HER-2过度表达型、Basal-like型（三阴性乳腺癌）占比分别为84.9%、12.1%、0.9%、2.1%，平均年龄分别为（66.95±12.563）、（64.44±12.061）、（63.67±13.275）、（66.22±12.345）岁，年龄在55～75岁占比最高为55.6%。大多数患者是白人（80.6%）；病理类型为高分化的仅占12.9%，中分化占比最高为52.8%；远处转移患者占7.8%；淋巴结转移的患者占45.2%；接受乳腺癌根治术的患者占32.3%，未手术的患者仅占9.9%。

2.2 单因素和多因素Cox回归结果

单因素Cox回归分析结果显示，影响MBC患者预后的因素为年龄、婚姻状况、种族、分化程度、手术类型、肿瘤浸润和扩散程度、T分期、N分期、分子分型、肿瘤大小、骨转移、脑转移、肝转移、肺转移。将以上14个因素再次纳入并行多因素Cox回归分析，结果显示年龄、婚姻状况、肿瘤分化程度、手术类型、肿瘤浸润和扩散程度、T分期、分子分型、肿瘤大小、骨转移是MBC患者预后的独立影响因素（具体见表2）。亚组分型的分析显示，将Luminal A型作为参考，Luminal B型、HER-2过度表达型、Basallike型的HR分别为1.124（95%CI：0.848～1.491，P=0.417），1.342（95%CI：0.427～4.215，P=0.614）和3.936（95%CI：2.369～6.540，P＜0.001）。Basal-like型表现出最差的生存率。

表2 男性乳腺癌OS的单因素及多因素分析

续表1

续表2

2.3 Nomogram预测模型建立及评价

以MBC患者生存期的独立影响因素作为变量，应用R软件建立Nomogram预后模型（详见图1）。采用Bootstrap法对Nomogram预测模型进行内部验证，自抽样次数B=1 000，验证结果显示C-index为0.747，95%CI为0.722～0.772；使用校正曲线对该列线图进行验证，预测值同实际值基本一致，表明本预后模型的3年和5年校准曲线预测生存率和实际生存率之间具有良好一致性（详见图2和图3）。Nomogram列线图预测模型显示，分子分型影响程度的权重值最大，提示分子分型在男性乳腺癌中的重要预后作用。

图1 男性乳腺癌患者Nomogram预测模型

图2 Nomogram模型3年生存率的校准曲线

图3 Nomogram预测模型5年生存率的校准曲线

3 讨论

乳腺癌是一类异质性明显的恶性肿瘤，根据基因分析或免疫组化结果可以分为不同的分型。各分型具有不同的生物学特征，因而治疗策略也不尽相同。在女性乳腺癌中，肿瘤分子分型为明确肿瘤的临床分期及治疗预后提供了科学的依据［8］。近年来，男性乳腺癌呈缓慢增加趋势［9］，但由于MBC的罕见性，其预后尚不明确，且关于不同分型是否影响男性乳腺癌患者预后的大型研究较少。本研究通过Nomogram预测模型整合MBC患者的多种预后影响因素，并可视化地展现结果，使预后模型的结果可读性更强，方便临床医生对患者的生存预后进行评估。

本研究根据HR、HER-2状态将男性乳腺癌分为4种分子分型，结果显示，Luminal A型占比最高，达84.9%，而HER-2过度表达型较为罕见，仅占0.9%，这与既往研究结果MBC以ER（+）、PR（+）、HER-2（－）占比最多一致［10-11］。乳腺癌分型是影响转移发生的独立因素［12-13］，本研究显示Basal-like型远处转移的发生率最高，同时此亚型中肿瘤＞38 mm的占比较其他亚型高，这可能是导致其死亡风险最高的原因。HR（+）乳腺癌患者一般分化程度好、进展较慢、远处转移风险低，且患者对激素治疗的敏感性高，采用内分泌治疗能够明显改善患者预后［14］。HER-2是跨膜受体蛋白，HER-2（+）乳腺癌患者以晚期居多，疾病进展迅速，并且多有腋窝淋巴结转移，恶性程度比较高，预后差［15］。本研究中Cox单因素结果显示，Luminal B型较Luminal A型预后差（HR=1.332，P=0.019），Basal-like型较Luminal A型预后差（HR=5.352，P＜0.001），提示男性乳腺癌患者HR及HER-2状态影响其预后。本研究中不同分子分型的乳腺癌患者预后差异有统计学意义（P＜0.001），并且从Nomogram图可以看出，分子分型对于MBC患者OS贡献最大。因此，男性乳腺癌可能是一种异质性疾病，具有不同的分型，表现出不同的预后模式。

本研究还确定了MBC患者年龄、婚姻状况、肿瘤分化程度、手术类型、肿瘤浸润和扩散程度、T分期、分子分型、肿瘤大小、骨转移是患者预后的独立影响因素。Giordano等［16］的研究表明，年龄增长、黑人种族可能是男性乳腺癌患者的危险因素。Nahleh等［17］报道了年龄、肿瘤分期和淋巴结状况是MBC患者OS的独立预后因素。本研究中男性乳腺癌患者诊断的中位年龄为68岁，比女性乳腺癌患者高5～10岁，与Giordano等［18］报道一致（患者年龄67～72岁）。魏金丽等［19］报道，肿瘤大小、淋巴结浸润、转移和手术是男性乳腺癌OS的独立预后因素。此外，婚姻状况也影响男性乳腺癌患者的预后，Aizer等［20］报道，已婚患者生存率较其他婚姻状况高，在MBC患者中尤为突出。本研究的分析结果与既往报道一致。

基于Cox多因素分析的结果，本研究建立了男性乳腺癌患者Nomogram模型，并对Nomogram图进行内部验证，C-index和校正曲线良好，表明该模型的准确性较好。本研究尚存一些局限性：首先，本研究是基于SEER数据库的大样本回顾性研究，可能会有一些数据记录不准确；其次，SEER数据库中缺乏部分与预后相关的重要参数和特定信息，例如乳腺癌家族史，放疗和化疗信息，但是本研究的列线图在内部得到了验证，具有出色的临床实用性。

综上所述，本研究表明了男性乳腺癌患者的分子分型与临床病理特征及预后的关系。提示临床医师应根据乳腺癌分子分型的特点，制定个性化治疗方案，以改善患者的预后。今后，将延长随访时间，以进一步明确乳腺癌分子分型对患者远期预后的影响。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突