沙格列汀与利格列汀治疗老年2型糖尿病患者血糖波动及血脂影响的对比分析

张蘩，肖建平，原丽容

1.福建中医药大学附属康复医院药学部临床药学室，福建福州 350003；2.福建省康复技术重点实验室，福建福州 350003

近20年来，伴随着我国经济腾飞，国民生活质量有了大幅提高，但代谢性疾病患病率也明显攀升。糖尿病患病率从2002年的4.5%到2010年的9.7%，再到2017年的10.4%，数据触目惊心[1]。糖尿病人群中T2DM占90%以上，传统的口服药物有5种，其中二甲双胍当仁不让地起着基石作用；磺脲类和格列奈类药物容易发生低血糖；TZD则面临心力衰竭风险，这与其水肿的不良反应相关；α-糖苷酶抑制剂作为经典的降低餐后血糖的药物，有较明显的胃肠道反应。DPP-4i是近年来发现的治疗T2DM的新药，其主要通过抑制DPP-4而减少GLP-1的失活，GLP-1随着体内葡萄糖浓度增加而增加体内胰岛素分泌，并抑制胰高糖素。此类药单独使用不增加低血糖风险、不增加或减少体质量、心血管安全性佳[2-3]；疗效不亚于磺脲类和α-糖苷酶抑制剂，是一种优良的治疗T2DM的新药。而同是治疗T2DM的新药SGLT-2则有无法规避的尿路感染的不良反应。该院药物实际临床使用的DPP-4i多为沙格列汀和利格列汀，该研究选取该院2019年9月—2020年10月收治的T2DM老年患者80例进行回顾性分析，对比两者分别联合二甲双胍治疗T2DM的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院收治的T2DM老年患者80例进行回顾性分析。纳入标准：符合WHO对2型糖尿病的诊断标准。排除标准：①存在药物禁忌证患者；②合并严重心、肝、肾疾病的患者；③重度和失能性关节痛的患者；④有急、慢性胰腺炎病史的患者；⑤患有甲状腺、垂体、肾上腺、下丘脑及其他可能影响血糖的内分泌疾病的患者。按照用药方案的不同进行分组，对照组40例，观察组40例。其中对照组女18例，男22例；年龄67～77岁，平均（71.40±2.98）岁。观察组女19例，男21例；年龄68～76岁，平均（71.63±2.74）岁。两组患者一般资料对比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。该研究经过医院医学伦理委员会批准，患者及家属对研究内容知情同意。

1.2 方法

对照组治疗方案为二甲双胍片联合沙格列汀治疗（国药准字J20160069），5 mg/次，1次/d。观察组治疗方案为二甲双胍片联合利格列汀治疗（国药准字J20171087），5 mg/次，1次/d。两组患者使用二甲双胍 （国药准字H20023370）根据病情不同使用剂量在0.25～2 g/d。两组均治疗12周。在此期间，根据患者的实际病情同时对其他基础疾病进行药物治疗。

1.3 观察指标

①血糖水平，包括空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）水平；②血糖波动水平，计算并比较血糖水平的标准差（SDBG，1 d内多点血糖的标准差）、餐后血糖波动幅度（PPGE，三餐后2 h的血糖与其相应餐前血糖差值绝对值的平均值）和最大血糖波动幅度（LAGE，1 d内最大和最小血糖值之差），因未进行动态血糖检测，故未采用平均血糖波动幅度(MAGE)和日间血糖平均绝对差(MODD)；③血脂水平，包括胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。④不良反应发生率。

1.4 统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料采用（±s）表示，进行t检验；计数资料采[n(%)]表示，进行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血糖水平比较

治疗后，观察组FPG降低比对照组更显著，差异有统计学意义（P<0.05）；对照组2 hPG和HbA1c降低比观察组更显著，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后血糖水平比较（±s）

表1 两组治疗前后血糖水平比较（±s）

组别对照组（n=40）观察组（n=40）t值P值FPG（mmol/L）治疗前 治疗后2 hPG（mmol/L）治疗前 治疗后7.50±0.94 7.10±1.32 1.561 0.123 6.76±0.69 6.26±1.03 2.551 0.013 9.42±1.37 10.06±1.52-1.978 0.052 7.82±0.43 8.40±0.66-4.657＜0.001 HbA1c（%）治疗前 治疗后7.02±0.69 6.94±0.71 0.511 0.611 6.14±0.61 6.47±0.50-2.646 0.010

2.2 两组治疗前后血糖波动比较

治疗后，对照组和观察组SDBG对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；但对照组PPGE和LAGE改善程度高于观察组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血糖波动比较[(±s),mmol/L]

表2 两组治疗前后血糖波动比较[(±s),mmol/L]

组别对照组（n=40）观察组（n=40）t值P值SDBG治疗前 治疗后2.57±0.61 2.77±0.36-1.786 0.078 1.68±0.71 1.62±0.66 0.392 0.697 PPGE治疗前 治疗后2.97±0.40 3.55±2.56-1.416 0.161 2.40±0.71 3.43±3.11-2.042 0.045 LAGE治疗前 治疗后3.92±2.22 4.62±1.17-1.764 0.082 2.75±2.34 3.98±2.50-2.272 0.026

2.3 两组治疗前后血脂水平比较

治疗后，对照组和观察组血脂水平TCH、HDL-C数据对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；但观察组TG和LDL-C改善程度高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血脂水平比较[(±s),mmol/L]

表3 两组治疗前后血脂水平比较[(±s),mmol/L]

组别对照组（n=40）观察组（n=40）t值P值TG治疗前 治疗后2.60±0.52 2.54±1.52 0.236 0.814 2.74±0.74 2.09±0.72 3.982＜0.001 TCH治疗前 治疗后HDL-C治疗前 治疗后3.09±1.04 3.50±1.06-1.746 0.085 2.99±0.98 2.77±0.11 1.411 0.162 0.90±0.26 1.01±0.24-1.966 0.053 0.96±0.31 1.06±0.27-1.539 0.128 LDL-C治疗前 治疗后2.11±1.04 2.01±0.84 0.473 0.638 1.92±0.72 1.41±0.26 4.214＜0.001

2.4 两组不良反应发生率对比

观察组不良反应总例数显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 两组不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

肠促胰素类药物是目前较新的降糖药物，主要包括GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂。前者只能皮下注射且价格较高，后者为口服剂型且价格适中，故受到医生和患者的青睐。口服DPP-4i不受进食影响，其在1天当中任何时间服用，并且服药频次仅为1次/d。特别是对比格列奈类药物须在餐前即刻服用、α-糖苷酶抑制剂餐前或第一口食物同服并且1 d多次的服用方法，DPP-4i在保证疗效的同时大大简便了服药方法，这对于提高患者的用药依从性，提高治疗率和控制率都有积极意义。

近年来该院常用DPP-4i，收到了不错的临床效果，此类药品不再局限于胰岛β细胞，而是将视野开阔到包括胰岛α细胞在内[4-6]，这使得DPP-4i的降糖效果与体内葡萄糖水平成正相关，是葡萄糖浓度依赖型的，这使得临床上使用该类药物很少带来低血糖的不良反应，不论空腹或进食后都能有效并且平和地稳定血糖，从而降低过高的血糖波动，这也能避免血管内皮损伤[7-8]，从而带来心血管方面的益处[9-10]。糖化血红蛋白(HbA1c)虽然能反应患者在此前3个月内血糖水平的整体情况，但其也有其致命伤，即无法反映患者血糖波动程度。血糖波动程度是多维度的，其范畴包括同1天内空腹和餐后的血糖波动、不同天内各状态下血糖的波动等。血糖波动程度评估的指标包括SDBG、PPGE和LAGE[11]。

另外，研究在收集患者FPG、2 hPG时，虽然2型糖尿病患者空腹血糖目标值为4.4～7 mmol/L，非空腹血糖目标值为10.0 mmol/L以下，但按照《中国2型糖尿病防治指南2020年版》这些目标值在临床中也是结合实际情况而有所调整，该文中选用患者皆为＞65岁的老年人，故上述指标可适当放宽。

代谢性疾病并不是单独存在的，血糖控制的不佳导致T2DM患者脂质代谢紊乱[12-14]，33.9%的2型糖尿病患者合并心血管疾病，其中更有94.9%患者患有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)[15]，故血糖控制对血脂有一定改善作用。

同是DPP-4i，利格列汀对DPP-4的选择性比沙格列汀高了两个数量级，并且稳态时的峰浓度和药时曲线下面积等数据均高于沙格列汀。利格列汀的半衰期也远大于沙格列汀，尽管相关资料表明利格列汀在疗效与药代动力学之间达到的平衡优于沙格列汀[16]，但该次研究结果表明，沙格列汀和利格列汀比较，在治疗老年T2DM患者12周后，在血糖水平2 hPG、HbA1c，血糖波动水平PPGE、LAGE上沙格列汀更优，而在空腹血糖FPG和血脂水平TG、LDL-C上利格列汀表现更优。这种各有千秋的局面期待更大样本的研究，该研究血糖以及血糖波动值均为人工多次采样，若有条件进行动态血糖监测（CGM）更佳。

从临床应用来看，沙格列汀与利格列汀相比，利格列汀对于肝肾功能更加宽容，在肝功能或肾功能不全时无需调整剂量。沙格列汀主要经CYP3A4/5代谢，而利格列汀则与CYP3A4相关，换言之影响二者的药物有所不同，沙格列汀受影响的药物更多，临床上可根据具体情况做出选择。FDA2014年根据SAVOR－TIMI53临床试验发布了沙格列汀增加心力衰竭风险的安全警告。对此结论有些人报有不同看法，认为沙格列汀增加心力衰竭风险与沙格列汀的用药剂量有关[17]，董莉等[18]通过临床研究甚至得出了相反的结论，认为沙格列汀对糖尿病合并冠心病的患者可以提高心功能。而利格列汀则未收到增加心力衰竭风险的警告。降糖药物种类繁多，临床上患者在使用二甲双胍联合DPP-4i后还可进一步增加降糖药的种类，故在选择沙格列汀与利格列汀时应更多基于患者特点和药物相互作用等因素，而非单单考虑降糖能力的差别。

综上所述，利格列汀在改善老年T2DM患者血脂方面优于沙格列汀；沙格列汀在改善老年T2DM患者血糖及血糖波动方面大体优于利格列汀；不良反应发生率利格列汀比沙格列汀低。