FGFR- 1、HMGB1、UCH- L1 水平变化与重症颅脑损伤患者疾病转归的关联性分析

赵普威，段宝民

（开封市中心医院，河南 开封 475200）

随医疗救治水平不断改善，重症颅脑损伤（Severe brain injury，SBI）急性期死亡人数虽显著减少,但其仍会诱发颅内炎症反应，破坏正常代谢功能，从而引发预后不良[1,2]。 因此，早期评估患者疾病转归情况，对临床开展有效治疗方案具有重要价值。有学者研究显示[3],高迁移率族蛋白B1（HMGB1）为新型促炎因子，其表达升高会引起炎症级联反应，导致组织广泛损害，甚至器官功能衰竭。 泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）是一种神经系统损伤高度特异血清标志物,与脑损伤严重程度存在正相关性[4]。 成纤维细胞生长因子受体-1（FGFR-1）主要受碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）调控，而bFGF在创伤性脑损伤后,可避免血脑屏障完整性损坏[5]。然而关于FGFR-1、HMGB1、UCH-L1 与SBI 患者预后的关系临床尚未完全明确，有待进一步深入探讨。 基于此，本研究尝试分析FGFR-1、HMGB1、UCH-L1 与SBI 患者疾病转归的关联性，旨在为临床实施对症处理、评估预后提供科学指导。 报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2018年1月-2020年10月我院SBI 患者123 例，纳入标准：⑴均经头颅CT 或磁共振成像等影像学检查证实为SBI；⑵均存在脑水肿、颅内出血等明显颅内异常表现；⑶受伤至入院时间≤12h；⑷格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分3～8 分；排除标准：⑴凝血机制紊乱者；⑵合并心肺等其他重要脏器器质性功能损害者； ⑶严重中枢神经系统感染者；⑷入院后3d 脑死亡者。 其中女49例，男74 例，年龄22～63岁，平均46.05±5.84岁；受伤至入院时间2～11 h，平均6.91±2.04h；根据随访28d 格拉斯哥预后量表（GOS）评分[6]分为预后良好组（n=84，GOS 评分＞3 分）、预后不良组（n=39，GOS 评分≤3 分）。 本院伦理委员会经审核评议同意本研究，研究对象家属均知情同意。

1.2 方法 ⑴收集患者年龄、性别、体质量指数、受伤类型、受伤原因、受伤至入院时间、硬膜外水肿、中线移位、基础疾病、吸烟史、饮酒史、GOS 评分、Rankin 量表（MRS）评分。 其中体质量指数＜18.5kg/m2为偏瘦，18.5kg/m2≤体质量指数≤22.9kg/m2为正常，22.9kg/m2＜体质量指数≤26.9kg/m2为超重，＞26.9kg/m2为肥胖；GOS 评分分值范围1～5 分，得分与预后良好呈正相关；MRS 评分分值范围0～6 分，分值越高表示残疾越严重。 ⑵入院后第2d 清晨空腹状态下取肘静脉血5ml，以高速离心机（美国贝克曼库尔特商贸（中国）有限公司，AllegraTM21R）施行离心处理约10min（转速∶3000 r/min），提取上层血清，-80℃冰箱中保存待检测。 应用瑞士Tecan公司生产的Infinite M1000 Pro 型多功能酶标仪和配套试剂盒以酶联免疫吸附法测定血清FGFR-1、HMGB1、UCH-L1 水平。 有关操作均严格按仪器和试剂盒说明进行，严格执行正规化、无菌化原则，所有检测人员均是通过医院正规培训的专门技术人员。

1.3 观察指标：⑴比较两组基线资料。 ⑵比较两组入院时、入院3 d、7 d 后血清FGFR-1、HMGB1、UCH-L1水平。 ⑶分析血清FGFR -1、HMGB1、UCH-L1 水平与GOS、MRS 评分的相关性。 ⑷分析SBI 患者预后的影响因素。

1.4 统计学方法 采用统计学软件SPSS22.0 处理数据，计量资料采取Bartlett 方差齐性检验与夏皮罗-威尔克正态性检验，均确认具备方差齐性且近似服从正态布，以（±s）描述，组间比较采用独立样本t 检验；计数资料用n（%）表示、χ2检验；等级资料用u 表示、Ridit 检验；影响因素采用多元线性回归分析； 相关性分析采用Pearson 相关系数模型。均采用双侧检验，α=0.05。

2 结果

2.1 两组基线资料 两组年龄、性别、体质量指数、受伤类型、受伤原因、受伤至入院时间、硬膜外水肿比例、高血压比例、糖尿病比例、吸烟史比例、饮酒史比例比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组中线移位≥5mm 比例、GOS 评分、MRS 评分比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 两组血清FGFR-1、HMGB1、UCH-L1 水平 预后不良组入院时、 入院3 d、7 d 后血清HMGB1、UCH-L1 水平高于预后良好组，血清FGFR-1 水平低于预后良好组（P＜0.05），见表2。

表2 两组血清FGFR- 1、HMGB1、UCH- L1 水平比较（±s）

表2 两组血清FGFR- 1、HMGB1、UCH- L1 水平比较（±s）

指标 组别 例数 入院时 入院3d 后 入院7d 后FGFR- 1（μg/L） 预后不良组预后良好组39 84 t P HMGB1（mg/L）预后不良组预后良好组39 84 t P UCH- L1（ng/ml）预后不良组预后良好组39 84 t P 8.56±0.92 9.94±0.84 8.225＜0.001 10.56±1.85 7.70±2.73 5.934＜0.001 25.38±5.42 22.27±6.40 2.627 0.010 6.85±1.17 9.53±1.03 12.855＜0.001 14.76±3.09 9.19±3.58 8.372＜0.001 29.28±6.70 24.42±7.89 3.328 0.001 5.02±1.21 9.19±1.64 14.176＜0.001 18.02±4.86 10.63±5.97 6.756＜0.001 31.19±8.25 25.37±5.90 4.465＜0.001

2.3 血清FGFR-1、HMGB1、UCH-L1 与病情程度的相关性 入院7d 后，血清HMGB1、UCH-L1 与GOS 评分呈负相关性，与MRS 评分呈正相关性，血清FGFR-1 与GOS 评分呈正相关性，与MRS 评分呈负相关性（P＜0.05），见表3。

表3 血清FGFR- 1、HMGB1、UCH- L1 与病情程度的相关性

2.4 SBI 患者预后影响因素 以随访28d 预后为因变量，将中线移位、 入院3d、7d 后血清HMGB1、UCH-L1、FGFR-1 水平等经单因素分析P＜0.05 的变量作为自变量进入多元线性回归分析，结果显示，中线移位≥5mm、 入院7d 后血清HMGB1 水平≥12.97mg/L、 入院7d 后血清UCH-L1 水平≥27.22ng/ml、 入 院7d 后 血 清FGFR -1 水 平≤7.87μg/L 是SBI 患者预后不良的独立危险因素（P＜0.05），见表4。

表4 SBI 患者预后影响因素

3 讨论

相关研究显示[7,8]，炎症反应可能参与创伤后脑水肿、血脑屏障通透性增加等过程发生、发展，是SBI 患者脑组织缺血缺氧的重要因素。 HMGB1 是晚期促炎因子，亦是刺激天然免疫系统的危险信号分子。 本研究显示，血清HMGB1 水平在SBI 预后不良患者中呈异常高表达状态，推测这可能归因于SBI 患者发生神经细胞坏死、凋亡等病理改变时，可刺激HMGB1 表达，而HMGB1 高表达不仅可激活Toll 样受体2、Toll 样受体4 介导的病原分子模式，还能调控神经胶质细胞，进而加剧神经细胞损伤，最终引发预后不良。 UCH-L1 特异性存在于神经元及神经内分泌细胞内，其在脑组织中的浓度超出其他组织细胞的50 倍，可有效反映神经元损害情况[9]。 本研究中，与预后良好患者比较，预后不良SBI 患者入院时、入院3d、7d 后血清UCHL1 水平更高。 提示血清UCH-L1 水平可能参与SBI 发生、发展，考虑上述机制在于：随病情进展，颅内血肿、增大水肿范围、增高颅内压等继发性损害发生，一定程度可加重脑组织细胞损害，进而导致UCH-LI 持续大量释放进入脑脊液，破坏血脑屏障完整性，从而导致血清UCH-LI 水平升高。FGFR1 与其配体FGF2 在神经系统炎性反应中起着重要作用。 本研究通过酶联免疫吸附法检测表明，SBI 预后不良组患者入院时、 入院3d、7d 后血清FGFR-1 水平低于预后良好组。 这可能是由于FGFR1 表达下降可激活FGF2-FGFR1 通路转导，释放大量肿瘤坏死因子-α、 白细胞介素-6、 干扰素-γ 等炎性因子，进而诱导神经元凋亡，影响预后改善。

另外，本研究经Pearson 相关性分析显示，入院7d 后，血清HMGB1、UCH-L1、FGFR-1 与SBI患者GOS、MRS 评分密切相关。 进一步经多元线性回归分析可知，入院7d 后血清HMGB1 水平≥12.97mg/L、 入院7d 后血清UCH-L1 水平≥27.22 ng/ml、入院7d 后血清FGFR-1 水平≤7.87μg/L 是SBI 患者预后不良的独立危险因素。 这一结果表明HMGB1、UCH-L1、FGFR-1 可为临床判断SBI 患者疾病转归、 评估预后提供有效血清标志物。 此外，经Logistic 多因素回归分析还发现，中线移位≥5 mm 是SBI 患者预后不良的独立危险因素，与陈华辉等[10]研究观点相似，故评估SBI 患者预后的同时还应将中线移位纳入考虑范围内，以减少数据偏移。

综上可知，HMGB1、UCH-L1、FGFR-1 异常表达可能增加SBI 患者预后不良风险，早期检测三者水平，可为临床判断疾病转归、评估预后提供科学指导。