调强放疗模式下老年鼻咽癌患者的预后分析*

尹文晶, 毛武, 刘锦全, 齐斌, 陈冬平△

1广州医科大学附属肿瘤医院放疗科(广东广州 510095)； 2广东省妇幼保健院外科(广东广州 511400)

鼻咽癌是我国南方地区最常见的恶性肿瘤之一，高发年龄为40～60岁[1]。然而，人口老龄化比重逐渐加重，≥60岁的老年人口预计将从2017年的9 620万上升到2050年的2.1亿，增加2倍多[2]。在我国，随着老年人口的迅速增长，老年鼻咽癌患者的数量也逐渐增加。老年人身体器官功能下降及合并症多，入组临床研究少[3-4]。目前缺乏老年鼻咽癌的治疗指南。明确老年鼻咽癌的治疗失败模式和预后因素有利于治疗策略的制定。虽然既往研究报道常规二维放疗模式下增加化疗可改善老年鼻咽癌的总生存[5-6]，但调强放疗模式下增加化疗能否改善老年鼻咽癌预后的研究少，且目前尚无定论。因此，本研究主要探讨调强治疗模式下≥65老年鼻咽癌患者的治疗效果和预后因素、以及化疗对生存的影响，为制定老年鼻咽癌患者的治疗策略提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 符合上述标准的病例84例。其中，男61例，女23例；年龄65～84岁，中位年龄为68岁。我们回顾性分析了相应的病历和影像学资料，所有患者按照美国癌症分期联合委员会(American Joint Commission on Cancer，AJCC)第8版鼻咽癌分期标准进行重新分期。其中13.1%的患者为T1，17.9%为T2，52.3%为T3，16.7%为T4；16.7%的患者为N0，56.0%为N1，19.0%为N2，8.3%为N3；7.1%为Ⅰ期，17.9%为Ⅱ期，51.2%为Ⅲ期，23.8%为ⅣA期。

1.2 入选标准 (1)2010年3月至2016年10月在我院初次诊治，临床资料完整；(2)年龄≥65岁；(3)经鼻咽部病理组织学确诊为鼻咽癌；(4)确诊时无远处转移。所有患者在治疗前均进行下列检查：完整的病史采集和全面的体格检查、血液及生化检查、鼻咽和颈部磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)、胸部X线、腹部超声和全身骨扫描检查，部分患者接受正电子发射断层扫描仪(positron emission tomography，PET)检查。本研究符合人体试验伦理学标准，并得到广州医科大学附属肿瘤医院伦理委员会的批准，已获得患者的知情同意。

1.3 治疗方法

1.3.1 放射治疗 所有患者均接受根治性调强放射治疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)，6 MV-X线治疗。采用7-9野调强技术，PGTV的处方剂量为68～70 Gy，PTV-nd的剂量为64～68 Gy，PTV1(高危区域)为60～64 Gy，PTV2(低危区域)为54～56 Gy；30～33次，1次/d，5 d/周。

1.3.2 化学治疗 大多数Ⅲ和ⅣA期患者接受化疗。诱导化疗和辅助化疗是以铂类为基础的联合化疗，同期化疗采用单药铂类。77.4%患者采取化疗。

1.4 患者评估和随访 放疗结束采用实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria for Solid Tumors，RECIST)评估肿瘤的治疗效果，化疗急性不良反应采用不良反应评估标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE 3.0)、放疗急性不良反应采用RTOG标准。随访时间自治疗开始之日起至患者死亡日期或最后一次随访日期。前3年每3个月随访1次，第3～5年每6个月随访1次，第5年开始每年随访1次。采用总生存(overall survival，OS)、肿瘤相关生存(cancer specific survival，CSS)、无局部复发生存(local relapse-free survival，LRFS)、无远处转移生存(distant metastasis-free survival，DMFS)作为预后指标。

1.5 统计学方法 采用 SPSS 22.0统计软件，Kaplan-Meier法计算各种生存率，Log-rank对生存的差异进行检验，Cox回归模型进行多因素分析。2检验或者Fisher确切概率法评估单纯放疗组和放化疗组的急性不良反应。统计学有意义以双侧检验、P<0.05为标准。

2 结果

2.1 近期疗效和急性不良反应 放疗结束，完全缓解(complete response，CR)有54例(64.3%)，部分缓解(partial response，PR)有30例(35.7%)。最常见的治疗相关不良反应包括血液学毒性和非血液学毒性。最严重的血液学毒性是4级，其中白细胞减少2例，中性粒细胞减少9例，贫血3例，血小板减少6例。1例患者发生4级的肝功能障碍。最严重的口腔黏膜炎和皮肤炎是3级，发生率分别为13.0%和7.1%。见表1。

表1 放化疗的急性不良反应 例(%)

2.2 生存情况 末次随访时间是2018年4月6日，中位随访时间是36.3个月(5.7～96.1个月)。死亡22例，肿瘤相关的死亡15例，其他死亡原因共7例，包括脑出血、心肌梗死、呼吸衰竭等。1、3、5年的OS是94.0%、84.0%、69.2%，CSS是97.5%、89.8%、75.6%，LRFS是94.8%、90.3%、87.3%，DMFS是92.4%、86.8%、75.6%(图1)。治疗失败的主要原因为远处转移，8例患者发生局部复发，15例患者发生远处转移，见表2。

注：A：总生存；B：肿瘤相关生存；C：无复发生存；D：无远处转移生存

2.3 预后因素

2.3.1 单因素分析 将可能影响预后的因素，如年龄、性别、ACE27、残留情况、T分期、N分期、总分期、化疗进行单因素分析。结果显示：年龄、残留情况、T分期、总分期对OS有显著影响(P=0.016、0.001、0.010、0.023)；残留情况、T分期和总分期对CSS的影响处于临界水平(P=0.057、0.051、0.085)；残留情况和总分期对DMFS有显著影响(P=0.034、0.027)，T分期处于临界水平(P=0.059)。见表3。

表3 老年鼻咽癌患者生存期与临床预后因素的关系 %

2.3.2 Cox回归模型多因素分析 将年龄、残留情况、T分期、总分期纳入Cox回归模型，结果显示：年龄、放疗结束时的残留情况是OS的独立预后因素(P=0.008)。见表4。

表4 老年鼻咽癌患者预后Cox回归模型多因素分析

2.4 分层分析 对于≥65岁且<70岁局部中晚期鼻咽癌，90%以上的患者都采用化疗。因而，对≥70岁中晚期鼻咽癌进行分层分析，结果显示化疗并不能显著改善OS、CSS、LRFFS和DMFS，见表5；而对于血液学毒性不良反应，化疗组显著高于非化疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 ≥70岁中晚期老年鼻咽癌单纯放疗组和放化疗组的治疗结果比较 %

3 讨论

鼻咽癌是我国南方地区的常见肿瘤，随着老龄化和医疗水平的逐渐改善，老年鼻咽癌所占的比例将逐渐增加。此外，老年鼻咽癌的性别分布存在差异，男性鼻咽癌为女性的2～3倍，且随年龄增长此差距增大[7]；张少华等[8]发现，老年男性鼻咽癌为女性的3.5～6倍，本研究略低于文献报道。

Cao等[4]报道52例接受IMRT和化疗的≥65岁鼻咽癌的急性不良反应，≥3级白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、急性黏膜炎的发生率分别为28.8%、30.8%、11.5%、34.6%。Zeng等[9]评估接受诱导化疗+单纯放疗(二维放疗技术)vs接受同期放化疗(二维放疗技术)的≥60岁鼻咽癌的急性不良反应，结果发现，同期放化疗患者的≥3级白细胞减少、中性粒减少、血小板减少、急性黏膜反应的发生率分别为30%、26.7%、13.3%、63.3%，均显著高于诱导化疗+单纯放疗者(P<0.05)。在本研究中，≥3级白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、急性黏膜炎分别为26.2%、23.8%、11.9%、13%。本研究的血液学急性毒性发生率与Cao等[4]和Zeng等[9]报道类似。而急性黏膜反应与Cao等[4]类似，但明显低于Zeng等[9]；可能因为Cao等[4]和本研究采用的均是IMRT技术，而Zeng等[9]采用的是二维放疗技术；众所周知，相较于二维放疗技术，IMRT显著降低了急性黏膜炎的发生率，改善了患者的生活质量[10]。

在常规二维治疗时代，局部复发和远处转移是治疗失败的主要原因[11]。进入调强放疗时代，IMRT技术可使高剂量曲线与靶区高度适形，使得肿瘤靶区高剂量、周围危及器官低剂量[12]；同时由于MRI技术的应用，鼻咽周围软组织受侵、颅底骨质侵犯、颅内受侵和咽旁间隙受侵的检出率显著提高，靶区的勾画准确性提高[13]。因此，鼻咽癌的局部控制率已显著提高，远处转移已成为目前鼻咽癌治疗失败的主要原因[14]。在本研究中，5年的LRFFS和DMFS分别是87.3%、75.6%，亦表明远处转移也是目前老年鼻咽癌最主要的治疗失败的原因。

本研究单因素分析显示年龄、放疗结束时肿瘤退缩情况、T分期、总分期与预后存在显著相关性。进一步的Cox回归分析提示年龄、放疗结束时的肿瘤退缩情况是独立预后因素，与Wang等[15]研究结果相似。此外，本研究的结果显示化疗并不是≥65岁老年鼻咽癌的独立预后因素，与Mi等[16]研究结果类似。Mi等[16]还指出，对≥65岁老年鼻咽癌采用单纯调强放疗和放化联合治疗，两者治疗疗效相似，但单纯调强放疗组的≥3级不良反应发生率低。然而，Yang等[17]的研究结果指出，IMRT时代，同期化疗可显著改善≥60岁且合并治疗前高EBV-DNA拷贝数鼻咽癌患者的预后，同时也增加急性不良反应发生率但不加重远期不良反应。本研究中的≥65岁且<70岁局部中晚期鼻咽癌，90%以上的患者都采用化疗，化疗组和非化疗组的病例数严重不均衡，因此未分析这一群体化疗对老年鼻咽癌的预后作用。但对于这一群体，3年总生存率达87.9%、无局部区域复发生存率达91.1%、无远处转移生存率为82.6%，与青壮年鼻咽癌的生存结果[18]类似。因此，对于≥65岁且<70岁中晚期鼻咽癌建议可参考青壮年鼻咽癌的治疗模式，个体化的采用放疗联合化疗。进一步，对于年龄≥70岁的局部中晚期鼻咽癌进行分析发现，化疗不能显著改善OS(P=0.433)、CSS(P=0.635)、LRFFS(P=0.163)和DMFS(P=0.568)；且放化疗联合者的血液学毒性显著强于单纯放疗组。Jin等[19]的研究亦发现，调强模式下化疗并不能改善≥70岁鼻咽癌患者的总生存。因此，单纯调强放疗可能更适合≥70岁鼻咽癌患者。

本研究存在一些局限性。首先，本研究属于回顾性研究，可能会导致潜在的偏倚。其次，本研究样本数偏少且随访时间不够长。老年鼻咽癌的治疗失败模式、化疗对老年鼻咽癌的预后影响期待大型Ⅲ期前瞻性临床研究来验证。

综上所述，年龄和治疗结束时的肿瘤残留情况是影响老年鼻咽癌OS的重要因素。对于年龄≥70岁局部晚期鼻咽癌，建议采取单纯放疗；对于年龄≥65岁且<70岁的局部中晚期鼻咽癌，根据患者的个体情况，可采取放、化疗联合的综合治疗方案；期待大型前瞻性临床研究进一步验证。