CA125、FIB、D-D及Gas6检测在子痫前期并发胎盘早剥患者中的临床意义

邹鹏程 朱小东

子痫前期是妊娠期高血压疾病的一种严重类型，由此引发的胎盘早剥可占所有胎盘早剥因素的66.7%[1]。而胎盘早剥又是妊娠期严重并发症，可引起妊娠中晚期阴道流血、诱发弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、胎儿宫内窘迫及产后出血等严重后果，威胁母婴健康[2-4]。近些年，医学工作者关于子痫前期及胎盘早剥影响因素的研究较多，也取得一定的成果，但仍没有明确的可预测子痫前期患者发生胎盘早剥的指标或相关因子。如超声检查预测胎盘早剥的特异性高达96%，但误诊、漏诊率较高，敏感性非常低[5]，目前临床对子痫前期并发胎盘早剥的预测仍较为困难。本研究回顾性分析笔者所在医院妇产科门诊或住院治疗的180例子痫前期患者的临床资料，统计患者血浆CA125、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚体（D-dimer，D-D）水平及血清生长停滞特异性蛋白6（growth arrest-specific protein 6，Gas6）水平，分析上述指标在子痫前期伴或不伴胎盘早剥患者中的差异，旨在为临床早期发现胎盘早剥提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本文为回顾性研究，将2017年12月-2019年12月在笔者所在医院妇产科门诊或住院治疗的76例子痫前期并发胎盘早剥患者设为并发胎盘早剥组，将2017年12月-2019年12月在笔者所在医院妇产科门诊或住院治疗的104例子痫前期未并发胎盘早剥患者设为未并发胎盘早剥组。纳入标准：年龄20～40岁；符合文献[6]《妇产科学》（第8版）中子痫前期诊断标准；孕周满37周。排除标准：妊娠前既有高血压；合并有其他妊娠期并发症，如妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积综合征、妊娠期急性脂肪肝等；伴有严重心、脑血管疾病；临床资料不全影响对结果的分析。另选取正常妊娠且孕周满37周的孕妇30例作为对照组。三组年龄、孕周、分娩情况等一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），有可比性，见表1。

表1 三组一般资料比较

1.2 检测方法

血浆CA125、FIB、D-D及血清Gas6水平：入院当天抽取所有研究对象空腹静脉血约10 ml，其中5 ml待其自行凝固后，以 3 000 r/min 离心 15 min，分离血清备用；枸橼酸钠抗凝血 5 ml，以 3 000 r/min 离心10 min，分离血浆备用。采用全自动化学发光仪器（雅培，型号：i2000）检测血清CA125水平，严格按照试剂盒操作说明进行测定，试剂盒使用原厂家配套试剂，批号：21015M800，原产地：美国。采用全自动血凝分析仪（SYSmex公司，型号：CA 7000）检测血浆D-D及FIB水平，D-D试剂盒为原厂家配套试剂，批号：50475，原产地：日本；FIB试剂盒为原厂家配套试剂，批号：565090，原产地：日本。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清Gas6水平，试剂盒购于上海酶联生物科技有限公司，货号：ml060423，原产地：中国。

依据子痫前期疾病严重程度将180例子痫前期患者分为轻度组（68例）和重度组（112例），对比轻、重度子痫前期患者血浆CA125、FIB、D-D水平、血清Gas6水平及并发胎盘早剥情况。

1.3 统计学处理

本研究数据采用SPSS 20.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，组间比较采用LSD检验，组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，相关性分析采用Pearson相关性分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血浆CA125、FIB、D-D及血清Gas6水平比较

三组血浆CA125、FIB、D-D及血清Gas6水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.001）；并发胎盘早剥组和未并发胎盘早剥组血浆CA125、FIB、D-D水平均明显高于对照组，血清Gas6水平均明显低于对照组（P＜0.001），且并发胎盘早剥组血浆CA125、FIB、D-D水平均明显高于未并发胎盘早剥组，血清Gas6水平明显低于未并发胎盘早剥组，差异有统计学意义（P＜0.001），见表2。

表2 三组血浆CA125、FIB、D-D及血清Gas6水平比较（±s）

表2 三组血浆CA125、FIB、D-D及血清Gas6水平比较（±s）

*与对照组比较，P＜0.001；#与未并发胎盘早剥组比较，P＜0.001。

组别 CA125（U/ml） FIB（g/L） D-D（ng/ml） Gas6（μg/L）并发胎盘早剥组（n=76） 164.40±18.49*# 3.89±1.17*# 976.68±50.69*# 12.29±4.17*#未并发胎盘早剥组（n=104） 67.87±10.10* 3.41±1.02* 477.90±45.48* 16.58±4.40*对照组（n=30） 24.40±5.49 2.77±0.84 367.49±44.06 22.95±4.20 F 值 1 653.860 12.753 3 040.557 68.713 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 血浆CA125、FIB、D-D水平及血清Gas6水平异常者并发胎盘早剥情况

180例子痫前期患者中血浆CA125、FIB、D-D水平及血清Gas6水平至少一项异常者共116例；其中三项指标同时异常者，胎盘早剥发生率高达87.50%，上述4项指标同时异常者胎盘早剥发生率高达90.91%，而单一指标异常者胎盘早剥发生率较低，见表3。

表3 血浆CA125、FIB、D-D水平及血清Gas6水平异常者并发胎盘早剥情况

2.3 轻、重度子痫前期患者血浆CA125、FIB、D-D水平及血清Gas6水平比较

重度组血浆CA125、FIB、D-D水平均明显高于轻度组，血清Gas6水平明显低于轻度组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 4。

表4 轻、重度子痫前期患者血浆CA125、FIB、D-D水平及血清Gas6水平比较（±s）

表4 轻、重度子痫前期患者血浆CA125、FIB、D-D水平及血清Gas6水平比较（±s）

组别 CA125（U/ml） FIB（g/L） D-D（ng/ml） Gas6（μg/L）轻度组（n=68） 80.57±12.40 3.50±0.97 503.30±48.50 16.81±4.77重度组（n=112） 151.70±16.65 3.80±0.94 951.28±52.20 12.06±4.61 t值 32.697 2.035 58.368 6.559 P值 ＜0.001 0.043 ＜0.001 ＜0.001

2.4 轻、重度子痫前期患者并发胎盘早剥情况

重度组血浆CA125、D-D水平及血清Gas6水平异常率均高于轻度组，胎盘早剥发生率高于轻度组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表5。

表5 轻、重度子痫前期患者并发胎盘早剥情况[例（%）]

2.5 CA125、FIB、D-D及Gas6水平与子痫前期并发胎盘早剥的相关性分析

经Pearson相关性分析显示，血浆CA125、FIB、D-D水平与子痫前期并发胎盘早剥呈正相关，血清Gas6水平与子痫前期并发胎盘早剥呈负相关（P＜0.05），见表6。

表6 CA125、FIB、D-D及Gas6水平与子痫前期并发胎盘早剥的相关性分析

3 讨论

子痫前期属于妊娠期严重并发症，患者可表现为全身小血管痉挛，引起胎盘血供不足，严重者可导致胎盘早剥，胎盘早剥可引起不良妊娠结局，导致多种母婴并发症[7]。随着剥离面的增加，胎盘坏死组织可进入母体血液循环，激活外源性凝血途径，诱发DIC，危及产妇生命[8]。

目前对胎盘早剥的诊断多借助多普勒超声检查，但由于胎盘早剥的超声影像学表现多种多样，或绒毛膜下、胎盘后血肿尚没有增大到可以显影的程度，故而漏诊率较高[9]。胎盘早剥可引起胎盘组织中的凝血酶大量释放入血，导致凝血功能障碍。D-D是由交联纤维蛋白降解而产生的特异性代谢产物，是诊断血液高凝状态的敏感检测指标。Jeong等[10]研究指出，若妊娠期高血压疾病孕妇血浆D-D水平出现病理性增高，应警惕胎盘早剥的发生，及时给予相应的干预措施，以防出现严重并发症，危及孕妇生命。血浆中诸多凝血因子中以FIB含量最高，其可促进血小板聚集，直接参与凝血过程。Grossman等[11]研究发现，相较于正常妊娠女性，子痫前期患者血浆FIB水平呈病理性升高，且随着病情进展，FIB水平逐渐升高，并指出子痫前期患者血液处于高凝状态。本研究亦有相似的研究结果，并发胎盘早剥组血浆FIB、D-D水平均明显高于未并发胎盘早剥组，且并发胎盘早剥组及未并发胎盘早剥组血浆FIB、D-D水平均明显高于对照组（P＜0.001）；然后依据子痫前期病情严重程度将患者分为轻度组和重度组，结果发现，重度组血浆FIB、D-D水平均高于轻度组（P＜0.05），Pearson相关性分析显示，血浆FIB、D-D水平与子痫前期并发胎盘早剥呈正相关（P＜0.05），提示血浆FIB、D-D水平异常升高或许是导致子痫前期患者并发胎盘早剥的危险因素，故对于子痫前期患者，临床应警惕其血浆FIB、D-D水平的异常升高。

胎盘早剥患者底蜕膜明显出血，蜕膜细胞遭到破坏并与滋养细胞分离，蜕膜细胞内的CA125外渗进入母体血液循环，致使母体循环血中CA125水平异常升高，且CA125水平随着剥离面的增加而增加[12]。谭育松等[13]研究发现，在排除各种影响因素后，胎盘早剥者血浆CA125水平异常升高，并指出可将CA125作为胎盘受损的标志。本研究显示，并发胎盘早剥组血浆CA125水平明显高于未并发胎盘早剥组，且并发胎盘早剥组及未并发胎盘早剥组CA125水平均明显高于对照组（P＜0.001）；重度组血浆CA125水平高于轻度组，说明血浆CA125水平越高，提示发生胎盘早剥的风险大大增加。为了进一步证实二者之间的相关性，采用Pearson相关性分析，结果显示，血浆CA125水平与子痫前期并发胎盘早剥呈正相关（P＜0.05），也说明血浆CA125水平异常升高或许是导致子痫前期患者并发胎盘早剥的危险因素，故对于子痫前期患者，临床应警惕其血浆CA125水平的异常升高。

Gas6具有生长因子活性，属于依赖于维生素K的蛋白家族成员，有生长停滞特异性基因编码，Gas6可上调组织因子的表达，启动外源性的凝血过程，Gas6在调控细胞增殖、分裂、生长、凋亡中发挥重要作用，Gas6可通过抑制血小板聚集、调控血管新生等，进而加剧组织局部氧化应激反应及炎症反应，其受体属于酪氨酸激酶家族，在细胞增殖、分化、凋亡及免疫调节等多种生物学功能中均扮演举足轻重的作用，在与其受体结合后可发挥促吞噬、抗凋亡、抑制炎症反应等多种生物学功能[14-15]。Li等[16]研究发现，Gas6表达量与妊娠孕妇的血压、体质量指数（body mass index，BMI）、血肌酐、游离脂肪酸、白蛋白等有密切关系，其中，与收缩压、舒张压、BMI、血肌酐及游离脂肪酸水平呈显著的正相关，而与白蛋白水平呈负相关，并认为Gas6的表达或许与体内糖脂的代谢有一定相关性，但其对子痫前期的发生机制却并不明确，且子痫前期患者血清Gas6异常是否可预测胎盘早剥的发生也并未见相关研究。本研究结果显示，并发胎盘早剥组血清Gas6水平明显低于未并发胎盘早剥组，且并发胎盘早剥组及未并发胎盘早剥组血清Gas6水平均明显低于对照组（P＜0.001）；且重度组血清Gas6水平明显低于轻度组（P＜0.05），提示Gas6表达水平与子痫前期病情的严重程度有密切关系，血清Gas6水平越低，提示子痫前期病情越严重，这与Ozakpinar等研究结果一致。此外，该结果还提示Gas6在子痫前期并发胎盘早剥的患者血清中呈低表达，血清Gas6水平越低，并发胎盘早剥的风险也就越高，采用Pearson相关性分析了二者的相关性，结果发现，血清Gas6水平与子痫前期并发胎盘早剥呈负相关（P＜0.05），也说明血清Gas6水平的异常降低或许可诱发胎盘早剥，但这一点目前并无相关报道，其具体发生机制仍需进一步研究明确。

此外，本研究还发现，重度组血浆CA125、D-D水平及血清Gas6水平异常比例及胎盘早剥发生率均高于轻度组，血浆CA125、FIB、D-D水平及血清Gas6水平中有三项指标同时异常者，胎盘早剥发生率高达87.50%，上述4项指标同时异常者胎盘早剥发生率高达90.91%，而单一指标异常者胎盘早剥发生率较低，也提示血浆CA125、FIB、D-D水平及血清Gas6水平可预测子痫前期并发胎盘早剥风险。本研究由于样本例数的限制，尚未探讨血浆CA125、FIB、D-D及血清Gas6水平之间相关性及其水平异常对妊娠结局的影响，这也是今后需要深入研究的方向。

综上所述，对于子痫前期患者，若血浆CA125、FIB、D-D水平异常升高或血清Gas6水平异常降低，应警惕胎盘早剥的可能。