抑郁症快感缺乏与奖赏环路改变的研究进展

魏晓倩 王谨敏

抑郁症（MDD）是一种常见的精神障碍，临床上常用的抗抑郁药物对部分患者疗效欠佳，需寻求更有效的治疗方法。为此需深入了解抑郁症的病理生理基础，以便为抑郁症的治疗提供新的策略。快感缺乏是抑郁障碍的一个核心特征，也是亚型重性抑郁发作的一个关键诊断标准[1]，并与自杀风险增加[2]和不良预后有关[3]。抑郁症患者快感缺乏的改善与整体功能的改善显著相关[4]，也是心理社会功能改善的有力预测因素[5]。奖赏环路的改变是引起快感缺乏的核心机制，快感缺乏的神经生物学中存在脑奖赏系统功能障碍[6]。现就抑郁症快感缺乏的临床量表评估、引起大脑奖赏环路的改变及相关机制等方面进行综述。

1 抑郁症快感缺乏的量表评估

汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）于1960年编写[7]，是临床常用的抑郁症评估和衡量工具，目前仍广泛用于临床及研究。量表中仅第7 项（工作和兴趣）对快感缺乏进行间接的不准确评估。同样广泛使用的蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）中，也只有第8 个条目（感受不能）接近快感缺乏[8]。研究者尝试为快感缺乏创建测量工具，如斯奈思-汉密尔顿快感量表（Snaith hamilton pleasure scale，SHAPS）[9]，常用于快感缺乏的评定，该量表共有14 个条目，涵盖了兴趣（条目1、4、9）、社交（条目2、7、8、13、14）、感觉经验（条目5、6、11、12）以及饮食（条目3、10）四个方面。测评时由患者完成自我评价，以评估其在日常生活中的享乐能力。FCPS 量表[10]（Fawcett clark pleasure capacity scale）专用于测量抑郁症中的快感缺乏，由36 个条目组成，临床使用上有一定难度，不如SHAPS 量表简便。另外，CPAS 量表（Revised chapman physical anhedonia scale）和CSAS 量表（Chapman social anhedonia scale）也用于快感缺失的评估。其中SHAPS 量表效度和信度较好[9]，是临床和研究中用于测量快感缺乏的有效工具。

2 抑郁症快感缺乏与奖赏环路的改变

抑郁症快感缺乏与奖赏环路功能和结构的改变有关。在奖赏和快感缺乏相关的生物学过程中，涉及复杂的大脑结构间的交流，如奖赏的类型、如何评价奖赏，以及人们在获得或体验奖赏方面必须做出的选择，使得理解这些系统之间的相互作用变得更加复杂。尽管如此，神经生物学研究试图描绘出与奖赏、快感体验及这些领域相关疾病的结构和机制。其中，有研究在神经生物学水平上强调了多巴胺（DA）在奖赏环路中的作用[11]。尽管非多巴胺能机制也在快感体验中发挥作用，但多巴胺因其对快感刺激的奖赏预期、学习、动机和对刺激的“渴望”的影响而受到广泛关注。因此，快感缺乏被认为是一种分子（如多巴胺）和结构层面（如大脑结构）产生的缺陷。

中脑边缘奖赏环路主要由前额叶皮层（PFC）、伏隔核（NAc）、腹侧被盖区（VTA）、杏仁核（AMY）和海马（HIP）组成[6，12]。其他脑区，如外侧下丘脑（LH）[13]、外侧缰核（LHb）[14]和背侧纹状体（DS）[15]也在奖赏环路中发挥重要作用。VTA 是多巴胺能神经元的起源，产生黑质纹状体、中脑边缘和中脑皮层通路[16]。黑质纹状体通路之间的联系涉及运动控制和习惯形成，而中脑边缘通路则参与学习、奖赏动机和强化，中脑皮层通路包括对皮层区域的投射，如前扣带回皮层（ACC）和眶额皮层（OFC），并参与记忆、注意力和执行功能[17]。

对抑郁症患者进行的神经影像学研究显示，抑郁症患者奖赏环路的激活减少，尤其是NAc 和ACC[18]。一些研究表明，在难治性抑郁症的治疗中，深部脑刺激NAc 或ACC 可以改善快感缺乏状态[19，20]。因此，对抑郁症快感缺乏的神经生物学基础的研究已经转向奖赏系统的核心区域，如VTA和NAc[21]。此外，基于体素的形态计量学（VBM）研究表明，患有快感缺乏的抑郁症患者背外侧PFC（dlPFC）、ACC、OFC 和AMY 中的灰质丢失[22～24]。

患有快感缺乏的抑郁症患者出现大脑结构改变，提示存在一种明显的通路模式可以作为抑郁症状态或其特征标志，短期或长期内通过抗抑郁治疗有可能纠正大脑结构的细微变化。因此，需要对导致大脑奖赏环路改变的病理生理机制有更深入的了解，才能揭示快感缺乏状态并提供新的治疗靶点。

3 奖赏环路改变的机制

3.1 炎症可能是驱动奖赏环路变化的病理生理途径之一在MDD 患者中，炎症生物标志物如细胞因子和C-反应蛋白（CRP）升高[25]。此外，在与动机降低和快感缺乏相关的脑区，外源性注射炎症性细胞因子或细胞因子诱导剂（如内毒素或疫苗）可改变奖赏相关脑区的激活[26～28]，降低神经活动和多巴胺的释放。炎症对奖赏回路的影响是由细胞因子诱导的纹状体多巴胺释放减少介导的，可以通过注射多巴胺前体左旋多巴逆转[29，30]。这些细胞因子诱导的奖赏回路激活的改变与人类和猴子体内动机降低和快感缺乏有关[26，28]。Felger 等[25]通过分析48 例抑郁症患者静息状态下的功能磁共振成像，发现血浆CRP 和炎症性细胞因子反映的炎症增加与奖赏相关的大脑区域内的连通性降低有关，并观察到腹侧纹状体（VS）及腹内侧前额皮质（vmPFC）之间的连接性降低与快感缺乏相关。

3.2 压力是造成奖赏环路改变的另一可能途径压力对多种认知（如学习）、情感（如情绪反应）和动机（如追求奖赏的意愿）过程产生巨大的影响[31]。慢性压力会引起快感缺乏[32，33]，动物实验研究（如产后剥夺等）表明，暴露于早期逆境中会导致成年大鼠追求奖赏的动机降低[34]。

在研究啮齿类动物的抑郁和快感缺乏状态的模型中，大多数以研究慢性应激对自然奖赏的影响为主，如社交互动和蔗糖偏好。遭受社交失败压力的小鼠在探索性任务中会表现出类似焦虑的行为，且社交互动和蔗糖偏好均减少[35]。此外，颅内自身刺激（ICSS）也被用来测量快感缺乏，ICSS 阈值升高表明奖赏环路功能降低，而ICSS 阈值降低则表明奖赏寻求增加，慢性社交失败压力会导致ICSS 阈值升高[36，37]。

急性和慢性应激对奖赏敏感性有不同程度的影响，急性应激与激发动机和积极应对有关，但严重的慢性应激会消除这些行为[38]，导致快感缺乏、焦虑、社交减少和行为绝望[39]。急性应激会增加内侧前额叶皮质（mPFC）和VS 中的DA 水平，尤其是NAc[34]；然而，无法控制的慢性应激对中脑边缘和中脑皮质DA 系统有着截然不同的影响。急性应激增加的多巴胺在NAc 中的传递会随着重复出现的应激而减弱[40]。相反，mPFC 中DA 信号进一步增加，暴露于慢性应激会增强中脑皮层DA 神经元对随后的急性应激的反应[41]。当压力源变为慢性且无法控制时，多巴胺能中脑边缘途径可能会发生下调并出现快感缺乏行为，增加抑郁症易感性。

4 不同精神障碍中快感缺乏与奖赏环路的异常

快感缺乏是不同的精神障碍，包括MDD、精神分裂症（SZ）和双相情感障碍（BP）患者共有的症状之一。

SZ 的临床特征是阳性症状（即幻觉和妄想）、阴性症状（即动机和表达缺乏）和认知障碍。Gradin等[42]发现，在预测误差任务中，MDD 患者的纹状体和中脑活性降低，而SZ 患者表现为尾状体、丘脑、岛叶、杏仁核和海马活性降低。患有严重快感缺乏的SZ 患者会表现出高度混乱的认知。这些研究表明，SZ 的快感缺乏表型反映了认知障碍和异常刺激处理导致的奖赏系统的“混乱”程度[44]。

BP 患者同样存在奖赏回路异常，与MDD 患者相比，双相 I 型障碍（BP-I）患者在奖赏预期过程中左腹外侧前额叶（vlPFC）的活性增强[44]，可能反映了BP 中与预期相关的激活增加。磁共振波谱研究的荟萃分析发现，MDD 患者[45]和BP 患者[46]的脑谷氨酸水平分别降低和升高。BP 的奖赏异常可能是由于左vlPFC 活性升高所引起，奖赏处理异常与神经递质水平异常有关，如谷氨酸可能是BP 相关奖赏功能障碍的一个特征性标志。

5 展望

从快感缺乏提出至今，针对其与神经奖赏环路之间的联系及研究较多，已发现抑郁症快感缺乏患者中存在奖赏环路改变，然而抑郁症的病理生理机制仍无法明确。其原因之一可能是由于快感缺乏不仅在不同精神障碍中皆有表现，在神经生理基础研究中还涉及相同脑区，尚未发现抑郁症快感缺乏在奖赏环路中的特征性改变。希望今后随着研究手段与技术的发展，能够更深入地对抑郁症快感缺乏在奖赏环路中的改变进行研究与探讨，以阐明快感缺乏在抑郁症发病中的重要性，研究其对患者治疗及预后的影响，以期发现具有特异性的指标以协助诊断，并发现新的抑郁症治疗靶点，从而提高临床疗效。