中药注射剂不良反应分析与思考

姜垦 田其健 包旭宏 许宗仁

中药注射剂（Traditional Chinese medicine injection）是我国所特有的一种新兴剂型，相比于传统中药发挥药效“慢”的特点，中药注射剂药效迅速、生物利用度高并且能使药物发挥定位、定向的局部作用，解决了中医临床面临救急“无药可医”的局面，弥补了长久以来的空缺[1]。现如今中药注射剂在心脑血管、呼吸系统疾病等方面发挥重要作用，但近年来频发的中药注射剂不良反应报道不但使中药注射剂产业遭受诚信危机而且极大阻碍了中药注射剂发展，其研发困难重重。中药注射剂的发展对我国传统医疗健康方面具有重大影响，需正确认识中药注射剂的不良反应，从中药注射剂自身局限性到临床使用安全性的问题进行思考与分析，促进中药注射剂的发展及临床安全使用。

1 中药注射剂的来源及发展

中药注射剂是指在中医药理论指导下，以中药饮片为原料，采用现代科学技术手段制成供注入体内的无菌制剂。

第一支中药注射剂-柴胡注射液在我国历史上具有里程碑意义。随着新中国的成立，中药注射剂研究热潮兴起，1970年临床试用品种已达700 余种[2]，到20世纪70年代左右，中药注射剂的突出疗效逐渐得到越来越多的认可。

在1963年版的《中国药典》中，首次收录盐酸麻黄碱注射液、羊角拗苷注射液等，2005年生产120 多种中药注射剂[3]，到2019年国家批准生产的品种有141 种。1977年版的《中国药典》在历届中收录品种最多，首次收录中药复方注射剂。可能由于中药注射剂本身质量难以控制，1990 版《中国药典》中并未收录中药注射剂。到2000 版药典中首次收录了中药注射剂冻干粉-双黄连（冻干）粉剂。

20世纪90年代后国家颁布了《中药注射剂研制指导原则》等一系列药品管理办法及措施规范中药注射剂的使用，促进中药注射剂的发展。2000年指出利用中药指纹图谱对其进行质量控制，同年，国家食品药品监督管理局颁布《加强中药注射剂质量管理》文件，在质量控制方面中药注射剂要领先于其他类中药制剂。继葛根素注射液不良反应事件、鱼腥草注射剂事件发生后，国家对中药注射剂质量安全问题的关注达到了空前的高度，取消了具有严重不良反应的中药注射剂生产批文。2007年12月发布了《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，到2009年7月发布《关于做好中药注射剂安全再评价工作的通知》，对中药注射剂全面组织综合性评价，保证安全有效、质量可控，加强对不良反应监测力度，进行临床用药的安全性风险评估，有效提升了中药注射剂使用的安全性。在2005 版、2010 版、2015 版及2020 版《中国药典》中所收载的中药注射剂品种变化相差不大，均收录了止喘灵注射液、注射用双黄连（冻干）等注射剂[4，5]。除少数2000年以后研制的中药注射剂新品种以外，大多都是临床应用50年以上的品种，中药注射剂的发展也正是我国传统医学历史发展的缩影。

2 中药注射剂的临床使用现状

中药注射剂应在中医药理论指导下安全用药，但近年来，中药注射剂临床使用量增长迅速，很多医生进行的是西医临床医学研究，对于中医药理论所知甚少，将中药注射剂用于西医诊断出的病症，导致不良反应的发生。据报道[6]，影响中药注射剂安全性的重要因素之一就是中药注射剂的临床使用。

中药注射剂对治疗一些危重患者的临床症状效果明显。在2020年爆发的新冠肺炎中，《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》中对于危、重患者推荐使用喜炎平注射液、热毒宁注射液、血必净注射液等中药注射剂，在改善患者呼吸困难、降低患者体内炎症因子方面具有明显的效果[7]，挽救了许多危重患者的生命。

中药注射剂已然发展成一种产业，据统计[8]，2007年销售额已经达到200 亿，但在刺五加注射液、双黄连注射液等相继出现严重不良反应后，2009年及2017年国家食品药品监督管理局两次进行中药注射剂安全性再评价工作[9]，全面排查生产、质量等各个环节的风险，现用于临床的中药注射剂质量都经过严格把控，据2019年统计国家批准生产的中药注射剂有141 种，其中用于心血管疾病和抗病毒领域的中药注射剂较多，治疗心血管疾病40种；清热解毒28 种；肿瘤、风湿各14 种；肝病12 种；疼痛7 种；呼吸系统-止咳化痰5 种；退热、皮肤病各4 种；痔疮3 种；妇科2 种；而糖尿病、休克、各种瘀血证、外科手术、结核病、肾病、前列腺疾病、虚症各1 种。

3 中药注射剂的不良反应分析

对中药注射剂的不良反应应该理性看待，相比于其他的中药剂型，中药注射剂不良反应发生率较高，但在所有药物的不良反应中，化学药物不良反应发生率最高。王丹等[10]整理2009年至2018年十年中监测到的药物不良反应，发现化学药物不良反应占80%～90%，而中成药只占10%～20%。

3.1 中药注射剂不良反应的特点

3.1.1 不良反应的普遍性 近年来基本上每个中药注射剂都有过或重或轻的不良反应。在中成药不良反应中，中药注射剂发生不良反应的情况最多。据报道，扬州市2015～2018年共收到1 356 例中药注射剂不良反应报告[11]，其中涉及到40 个品种，排名前三位的分别是热毒宁注射液277 例、参麦注射液214 例和生脉注射液105 例。而其他品种如茵栀黄注射液、双黄连注射液和清开灵注射液等也相继报道出不良反应[12]。目前有些地区监测系统并不完善，统计报告的结果和实际情况有所出入。

3.1.2 不良反应的不可预知性 中药具有多成分、多靶点的特点，一味中药含有多种成分。2019年国家批准生产的141 种中药注射剂中有44.7%的注射剂是由2 种及以上药材组成，所含成分复杂。患者发生不良反应时，很难查出导致不良反应的成分。

3.1.3 不良反应的临床表现及种类多样性 如今医学领域，尚不能完全说明哪些患者使用中药注射剂后会出现不良反应，也不确定出现何种或几种不良反应。中药注射剂在临床上涉及的不良反应主要有皮肤过敏反应、呼吸、消化、心血管、神经、泌尿、血液及运动等系统的损害和用药局部反应等，具体为皮肤干裂、皮疹、面色潮红、风团或皮肤红肿等[13]；循环系统（高血压、呼吸急促、静脉炎、心悸等）[14]；神经系统（头痛、焦虑、头晕、失眠烦躁等）；呼吸系统（呼吸困难、胸痛、憋闷、声音嘶哑等）[15]；消化系统（胃肠不适、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、食欲不佳等）；其他不良反应主要表现为高热、冷汗、寒战、乏力、全身酸胀等，严重者可出现呼吸困难、休克甚至死亡。

3.2 引起中药注射剂发生不良反应的原因中药注射剂引发安全性的根本原因是生物屏障的突破。中药注射剂突破了传统剂型（外用或口服）的给药方式，药物通过口服或外敷后有效成分通过胃肠壁、血管壁或淋巴管壁的生物膜选择性地进入循环系统，从而结合靶点发挥作用。对于注射剂（主要是静脉注射），没有吸收，也不存在肝脏首过效应，药物直接进入人体组织、血浆中，提高了生物利用度，但是其中一些“杂质”也随着进入体内，导致不良反应的发生[16]。

3.2.1 遴选药品不适宜 中药注射剂是基于中医药理论研发的，它的使用需要中医辨证理论指导，如具有活血化瘀作用的中药注射剂用法也不完全相同，需要辨证施治。复方丹参注射液药性偏凉，舒血宁注射液药性偏温，而复方丹参注射液除可活血化瘀外，还有行气走串的功效，故如果辨证时出现差错，违背“寒者热之，热者寒之”的中医辨证原则，会导致患者发生不良反应[17]。

3.2.2 联合用药不当 联合用药会增加中药注射剂的使用风险，联合用药品种数与不良反应发生率呈正相关[18]。如川芎嗪注射液与头孢曲松钠等碱性类药物配伍后出现白色浑浊现象和絮状物，复方丹参注射液静脉滴注后再使用川芎嗪注射液会出现乳棕色浑浊物，易发生不良反应，增加临床使用风险[19]。因此，联合用药必须谨慎，用药时一定注意其时间间隔及相互作用，不得混合配伍。

3.2.3 滴速过快及超剂量使用 在使用中药的剂量可以不用太精确的陈旧观念中，很少有人注意中药注射剂滴速的快慢及用药剂量，易导致发生不良反应。如痰热清注射液说明书中规定滴速要保持在每分钟60 滴内，不能过快。据调查[20]，在166 例使用血塞通静脉滴注者中有129 例是超规定的200～400mg 剂量使用。

3.2.4 溶媒不当 中药注射剂使用溶媒后易导致大分子物质残留，从而增加临床用药风险。如丹参注射液、参麦注射液pH 为4.0～6.5，配伍氯化钠后容易出现盐析现象并导致大量不溶性的微粒生成，影响用药效果及安全性。程正平等[21]发现不溶性微粒可引起远端动脉闭塞，部分小微粒被巨噬细胞吞噬、聚集，形成肉芽肿，导致肺动脉高压及呼吸衰竭。因此，必须严格根据说明书选择适宜的溶媒。3.2.5 中药材质量良莠不齐、饮片炮制不当及所含成分复杂多样 受药材种植地域、采收时间、气候条件、炮制加工方法不统一等诸多因素的影响，原料中药材质量参差不齐，致使有效成分含量以及毒性也产生较大差异。此外，大多数中药注射剂都是复方构成的，舒血宁注射液含1 600 余种成分[22]，银杏叶注射液含有160 多种成分[23]，多成分存在而且在质量控制时不能全部控制，仅对部分已掌握生物活性的成分进行质量控制是远远不够的。

3.2.6 药品包装材料的影响 药品包装材料伴随着注射剂从生产到使用的全过程，与注射液“密切接触”，不适宜的包装材料可能会将药物有效成分吸收，降低疗效；也可能包装材料中有毒物质迁移到药物中，产生不良反应，如塑料包装中常用的抗氧剂Irganox 1010、Irganox 168 等在灭菌储藏过程中易降解[24]，降解产物有可能迁移至药液中；殷果等[25]、朱廷丽等[26]对药用丁基胶塞与药物的相容性进行研究发现，橡胶塞可能会吸附注射剂中的有效成分，其他玻璃、塑料等包装材料或容器与内在药物相容性研究也有类似报道。

3.2.7 患者个体差异 患者的个体差异会影响药物的吸收、代谢、排泄过程以及药物效应。研究发现[14]，青少年、女性及老年患者使用中药注射剂不良反应的发生率更高。可能是因为青少年身体发育尚未完全，较成年人更易发生过敏反应；而女性抵抗力、体能相对于同龄男性较弱；老年人常患有多种基础疾病，用药种类较多，更易发生不良反应。

3.2.8 说明书信息尚不全面 2006～2020年国家食品药品监督管理局发布的中药注射剂说明书修订公告中29 个品种的不良反应、禁忌及注意事项被修订。宋亚玲等[27]统计33.33%的用药风险未在不良反应中收录，82.76%未提示中药相互作用，17.24%未标注特殊用药人群，48.28%未注明中医证型所对应的西医症状，86.21%未注明使用疗程。目前中药注射剂说明书存在用药风险归纳不完全、不良反应收录不全面、缺乏特殊人群用药的注意事项等问题。

3.3 中药注射剂的主要临床不良反应

3.3.1 热原反应 热原是存在于中药注射剂中的一种大分子物质，能够使人体体温异常升高，含有热原的注射剂注入体内后，通常有30～90min 的潜伏期，然后出现寒颤、体温升高、恶心等不良反应，严重时休克甚至危及生命。热原包括细菌性热原、内源性热原、化学热原等，细菌、霉菌等都能产生热原，植物药富含糖类，容易滋生霉菌，但关于此类研究不够深入，经过生产企业长期经验的累积发现，从原料药材的收购就应严格控制，将药材统一规范加工、储藏，可使药材变质、霉变的可能性大大降低，通过生产过程中的质量控制来降低不良反应[28]。

3.3.2 过敏反应 过敏反应发病时常伴有恶心、胸闷、呕吐等症状，严重者可发生休克，按照Gell 与Coombs 分类法将其分为4 型[29]，中药注射剂引起的过敏反应主要为Ⅰ型过敏反应（速发型），是由IgE介导的异常疾病状态，过敏反应经历致敏和攻击两个阶段，首次使用免疫机体，再次接触受到攻击，激发过敏状态。所以临床通常不是首次给药发生此类严重过敏反应，也与剂量无关。

过敏反应主要是致敏物质、不溶性微粒等过敏原引起的反应，同种药物、相同剂量对不同人使用时出现过敏反应的程度各不相同，过敏性体质的人群发生率更高，且症状更严重，所以在注射剂用药时需格外谨慎，严格按照说明书操作。目前关于过敏原研究颇多，但能明确因素的结果很少[5]。注射剂过敏反应检测大多采用体外动物实验来观察动物的过敏性表现。如主动全身过敏反应检查法、被动皮肤过敏反应检查法、血清特异性IgE 抗体及炎症因子检测、腘窝淋巴结试验、致敏RBL-2H3 细胞模型等方法，目前较为成熟且常用的方法为酶联免疫吸附实验，但此方法需要提前制备特异性抗原，具有较大的局限性[30]。因此，探索引起过敏的物质或寻找合适的高灵敏检测方法，有助于预防过敏反应的发生，也能从容应对过敏反应。

3.3.3 类过敏反应 临床上77%的过敏样症状均由类过敏反应造成，它的症状与Ⅰ型过敏反应症状相似，通常发生在给药后30min 内[31],但其与Ⅰ型过敏反应有着本质的区别。类过敏反应是指注射剂首次进入体内后便产生过敏样症状，不需要提前接触抗原，没有潜伏期也没有致敏阶段，过敏反应程度与个体剂量、给药速度等密切相关。目前临床上使用的皮试方法无法有效预防中药注射剂的过敏样反应。

类过敏反应机制比较复杂，一般认为非免疫机制（中药注射剂药物成分）刺激肥大细胞或嗜碱性粒细胞引起活性介质的释放，或通过补体系统激活经典途径或旁路途径诱导炎症因子、组胺等过敏性介质的释放，从而引起类似过敏的一系列症状[32]。引起类过敏反应的物质是多方面的，一般是小分子杂质，也有注射剂的辅料，如吐温-80 是引发鱼腥草注射液不良反应的原因；还有中药注射剂中的有效成分，如SHLI 中的绿原酸、人参皂苷Rd 和人参皂苷20（S）-Rg3 等都有报道发生类过敏反应[1]。

对于中药注射剂引起的类过敏反应，检测手段主要有体外肥大细胞脱颗粒检测、体外补体激活实验，但均为体外细胞实验且具有一定的局限性[33]。目前类过敏反应机制尚不完全清楚，现有检测手段对预测药物类过敏反应存在一定的局限性，如细胞实验与临床不良反应“脱节”、易产生假性结果等，因此寻找能广泛用于类过敏反应的实验模型及评价指标，实现对中药注射剂质量的控制是目前亟需解决的问题。

4 中药注射剂质量及安全性提升的措施

国家支持中医药事业的传承、创新与发展，通过中药注射剂再评价工作完善基础研究，提升中药注射剂质量标准，排除生产、运输等环节引起的用药安全风险，淘汰不能保证安全用药的品种，建立稳定的药材基地，探索更有效的中药注射剂评价方法和管理办法。

4.1 临床使用规范统一中药注射剂脱离不了中药的使用范畴，必须在中医药理论指导下使用。临床使用前，医护人员要对患者辨证施治，详细询问药物、食物过敏史和家族过敏史，按规定配置皮试液，严格掌握皮试液剂量，把握注射原则，依据患者的病名、病症，严格把控给药剂量和治疗疗程。对静脉滴注或注射的药品进行管控，尤其是在合并用药时需谨慎，鼓励制药公司与医院合作，倡导制药公司对药物配伍的临床安全性进行研究，以减少临床不良反应的发生。在临床上，对医护人员进行中医药知识培训，每周对临床中出现的不良反应进行总结，并向该注射剂制药公司反馈，双向调整，确保降低不良反应发生率。加强临床药师的职业话语权，有研究表明[34]，临床药师的干预使中药注射剂的合理使用率从42.37%增长至59.92%。对医护人员进行规范化护理培训方案后，邓艳等[35]发现中药注射剂引发的不良反应发生率明显降低，从实施前的9.13%降至2.74%（P＜0.05）。

4.2 质量标准可控目前一些中药注射剂实施的质量标准受制定时水平的限制，技术要求较低，安全性检查项较少，无法有效评价品种的安全性。中药注射剂质量标准中的安全性检查有异常毒性检查、热原检查、溶血与凝聚、降压物质检查。樊华等[36]通过2010 版《中国药典》及其他国家标准收集到117 种常用中药注射剂的质量标准，其中39 个品种甚至没有安全性检查项目，在已建立的安全性检查中热原检查和异常毒性检查较为常见，且评判方法基本一致，而其他方法均有所差别。建议统一操作标准及判别标准，取代专属性不强的旧方法，如灯盏花素葡萄糖注射液中热原检查方法应由细菌内毒素法取代家兔法，驱虫斑鸠菊注射液中无菌检查方法应采用薄膜过滤法，另外有同种注射剂不同质量标准的现象，如鸦胆子油现有两种检查方法。中药注射剂质量标准现状决定其提高的必然性，中药注射剂质量标准的高度决定以后中药注射剂的应用广度，呼吁有关部门加快中药注射剂质量标准再评价工作，制定统一的质量标准，加强中药注射剂研制工作的标准性、科学性和统一性。

4.3 保证产品质量均一各个产地所产的中药材质量不同，制药公司购买的中药材并非来源于同一药材基地，导致各厂家的产品质量参差不齐。提高中药注射剂质量，将注射剂原料从药材育苗、产地加工开始纳入中药材质量监控体系，保证原料药材未发生虫蛀、霉变、泛油等变质现象，从源头保证产品安全，降低不同批次之间的质量差异。加快制定中药材炮制、辅料管理等工作，建立系统完善的中药炮制管理体系，保证中药注射剂原材料的质量均一性，不仅要检测中药有效成分，还要对有害物质进行检测。在生产过程中，对药材的提取、浓缩等工艺参数应精确制定。

4.4 建立有效的有害物质检测手段中药注射剂的安全性主要取决于所含的“杂质”，中药注射剂产品质量提升的关键是有目的的去除其中有害物质，检测有害物质是控制中药注射剂安全性的有效手段之一。习斌斌等[37]通过HPLC-ELSD 法测定注射用益气复脉（冻干）中钠离子含量，通过批次间钠离子含量的差异来衡量制剂过程中的工艺稳定性。含糖类物质的中药材中广泛存在5-羟甲基糠醛，其存在于中药注射剂中会导致不良反应的发生，目前药典中对其检测的方法为UV 法，但其选择性较差、灵敏度低。臧清策等[38]利用LC-MS/MS 分析方法对其进行检测，发现23 种常见市售中药注射液质量良莠不齐，且目前缺乏统一的限量标准。因此建立有效的有害物质检测手段迫在眉睫，需建立中药注射剂安全可靠、简单快速的检测方法。

4.5 说明书的规范性由于目前说明书仍存在有效信息不全、缺乏特殊人群用药禁忌等问题，为保证安全用药，应进一步加强国家药品监督管理局对中药注射剂说明书的修订工作。临床常以“十八反、十九畏”角度进行探讨配伍禁忌，此方法涵盖中医药理论知识不全，应从药性理论寒热温凉、升降沉浮等角度研究中药注射剂的配伍情况。此外，及时挖掘文献信息、检索国内外监测报告，对中药注射剂进行实时风险评估，开展药品上市后研究，提高中药注射剂说明书修订水平。

4.6 管理体系中药注射剂的质量主要取决于生产过程的控制，因此在生产过程中要把控药材种植、炮制加工、储存、配液、罐装、灭菌等一系列过程。陈芳等[39]将HACCP 认证体系应用于制药企业，通过对制药过程中关键点的控制，提升中药注射剂产品质量。苏小琴等[40]以控制中药质量标志物（Q-marker）为理念，提出中药注射剂质量控制的方法思路，制药企业应结合自身，综合选取一种适宜生产的控制体系。临床安全性集中监测（CSCM）是近年来应用广泛的一种中药注射剂临床安全性评价的研究方法，能最真实地反映临床用药情况。常晓红[41]将六西格玛管理法应用于临床药学监护并经实践证实其可用性。应将能追溯质量的控制体系与临床安全用药监测信息进行对接，从中药注射剂原料到临床进行严格监控，减少药害事件的发生，推动企业中药注射剂质量提升。

5 小结

中药注射剂有作用快、能局部给药、生物利用度高等优点，尤其在治疗心脑血管疾病、抗感染方面有着重要的作用，临床医师、药师给予了较高的评价。但其不良反应是亟待解决的问题，中药注射剂的安全性及临床使用规范问题需深入思考与分析。中药原料及其他中药辅料的来源和用量、生产、检查验收等各个方面应严格管理；制药企业应建立完善的质量控制体系，与具有不良反应监测体系的医院对接，减少不良反应的发生；医院药剂科应对中药注射剂进行质量检查和跟踪，规范进药渠道。严格把关每一环节，不断提高中药注射剂研发水平，保证中药注射剂安全有效，更好地保障患者的用药安全，使其产业化水平得到长远提升与发展。