关于世界卫生组织广泛耐药结核病新定义的解读

李仁忠 阮云洲 李玉红

世界卫生组织(World Health Organization，WHO)于2020年10月在线召开关于广泛耐药结核病(extensive drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)定义的磋商会，于2021年1月正式发布了XDR-TB的新定义[1]。为此，本文将对XDR-TB定义的背景和历史、XDR-TB定义修订的理由、XDR-TB定义修订的总原则及XDR-TB新定义对今后结核病防治工作的影响及意义进行阐述。

一、背景和历史

20世纪90年代，耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)定义为至少对异烟肼和利福平具有耐药性，其出现对全世界的结核病控制构成了严重威胁。MDR-TB是第一个提醒各国将注意抗菌素耐药性作为未来公共卫生挑战的重要传染病[2]。

2006年3月，WHO和美国疾病预防控制中心对当时结核病跨国参比实验室中所有MDR-MTB菌株的调查发现，除了对利福平和异烟肼耐药外，约2%的菌株对其他二线抗结核药品耐药。依据这些研究工作，将XDR-MTB定义为对异烟肼和利福平以及至少对6种主要二线抗结核药品(如氨基糖苷类、多肽类、氟喹诺酮类、硫酰胺类、环丝氨酸和对氨基水杨酸)中的3种产生耐药性的MTB菌株[3]。XDR-TB被认为是对公共卫生和结核病控制的巨大威胁。

2006年10月，WHO结核病和艾滋病部门在WHO总部召开了一次全球XDR-TB工作会议，鉴于临床和监测目的，将XDR-TB定义为除了耐多药外，对任何氟喹诺酮类药品和至少3种二线注射类抗结核药品(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的1种产生耐药性。

二、XDR-TB定义修订的理由

1.治疗进展：1996—1997年，WHO发布了第一个耐药结核病(drug-resistant tuberculosis，DR-TB)治疗指南，按有效性对抗结核药品进行了排序[4]。2006年、2016年和2018年，随着抗结核药品有效性和安全性证据的积累，WHO对抗结核药品顺序进行了调整[5-7]。

2018年，WHO的DR-TB治疗指南将长疗程MDR-TB治疗药品分为A、B、C组[7]。长疗程MDR-TB治疗方案的组成应优先考虑A组中的3种药品，贝达喹啉、氟喹诺酮类药品(左氧氟沙星或莫西沙星)和利奈唑胺。阿米卡星(或链霉素)属于C组药品。卡那霉素和卷曲霉素不再推荐用于MDR-TB的治疗[8]。注射类药品的重要性下降。

2020年WHO指南推荐了基于全程口服贝达喹啉的短程治疗方案，代替了先前推荐的基于注射类药品的短程治疗方案[8]。随着2020年指南的更新，注射剂的使用仅限于少数接受长疗程治疗方案的患者。该指南还推荐了一种实施性研究条件下使用的由1种新药普瑞玛尼与贝达喹啉和利奈唑胺共同组成的6～9个月的治疗方案(即BPaL方案)，用于治疗对氟喹诺酮类药品耐药的MDR-TB患者。

2.诊断进展：快速分子检测使国家结核病规划越来越有可能检测耐多药/利福平耐药结核病(MDR/RR-TB)和MTB对其他药品的耐药性，并利用检测结果指导治疗方案的制定[9]。目前，至少MTB对利福平和氟喹诺酮类药品的耐药性可以通过基因型的药物敏感性试验(简称“药敏试验”)检测获得结果。这两种药品的药敏试验对于患者选择最合适的初始治疗方案至关重要。WHO建议在所有结核病患者(包括初治患者和复治患者)开始接受适当治疗之前，使用已批准的快速分子药敏试验作为初始检测利福平耐药性的方法[10]。目前，WHO认可的检测方法有Xpert MTB/RIF®、Xpert MTB/RIF®Ultra和Truenat MTB-RIF Dx[7]。随着分子生物学检测手段的改善，更多的患者可以在接受治疗前至少获得利福平耐药结果。线性探针杂交法(line probe assay，LPA)在检测MTB对利福平耐药性的基础上，还可以检测其对异烟肼、氟喹诺酮类和二线注射类药品的耐药性。2020年，WHO发布了MTB对贝达喹啉、利奈唑胺、氯法齐明、德拉马尼的液体药敏试验的最新临界浓度标准[10]，这些药品可以通过液体药敏试验获得可靠的结果。

综上所述，随着结核病诊断方法和治疗药物相关研究的不断推进，有必要对2006年制订的XDR-TB 的定义进行修订。

三、XDR-TB定义修订原则及需考虑问题

1.修订原则：(1)简单：指应该满足最重要的需求。(2)可衡量：指应可以通过药敏试验进行测量，能够纳入国家监测系统并向WHO报告。(3)与结核病防治规划相关，包括满足监测和临床管理的需求：指应与结核病的规划管理相关，新定义应表明是一种非常严重的结核病，与MDR-TB患者采用不同的化疗方案。(4)前瞻性：指新定义将在未来持续一段时间保持适用性，无需在短期内更改。

2.需要考虑的具体问题：(1)氟喹诺酮类药品非常重要，若耐药会降低治疗效果，且会影响短程和长程方案的选择。因此，新定义仍然需考虑氟喹诺酮类药品在MDR/RR-TB治疗中的关键作用。(2)WHO 耐药指南中建议不再使用卡那霉素和卷曲霉素，同时阿米卡星和链霉素的地位大幅下降。因此，新定义应忽略二线注射类药品。(3)考虑贝达喹啉和利奈唑胺已作为长疗程和短程方案的重要药品。(4)考虑利福平、异烟肼和氟喹诺酮类药品已有可靠的快速分子药敏试验检测技术。贝达喹啉和利奈唑胺已有可靠的表型药敏试验检测技术。(5)要考虑作为国家常规监测的一部分。(6)考虑到A、B和 C组中的药品可能会改变，新定义XDR-TB时需要展望未来，确保一定时间内相对不变。(7)需要同时满足临床和监测目的。(8)需要正式确定准广泛耐药结核病(pre-extensive drug resistance tuberculosis，pre-XDR-TB)的定义。

四、WHO关于pre-XDR-TB和XDR-TB的新定义

1.pre-XDR-TB：符合MDR/RR-TB定义，同时对任意氟喹诺酮类药品(包括左氧氟沙星、莫西沙星)耐药的MTB菌株引起的结核病。

2.XDR-TB：符合MDR/RR-TB的定义，同时对任意氟喹诺酮类药品及至少1种其他的A组药品(贝达喹啉、利奈唑胺)耐药的MTB菌株引起的结核病。

五、XDR-TB新定义对我国结核病防治工作的影响及意义

1.实验室诊断方面：我国目前关于MTB对氟喹诺酮类药品耐药性的分子生物学药敏检测技术推广不足，仅有少部分地区能够开展MTB对贝达喹啉、利奈唑胺等药品的液体药敏试验检测。因此，地市级以上结核病定点医疗机构及疾病预防控制机构应具备检测MTB对氟喹诺酮类药品耐药性的分子生物学检测技术。省级及以上结核病定点医疗机构及疾病预防控制机构应具备检测MTB对贝达喹啉、利奈唑胺等药品耐药性的检测技术，为结核病的精准治疗和耐药监测奠定基础。

2.治疗方面：我国MDR/RR-TB患者对氟喹诺酮类药品的耐药率较高(约25%)；而贝达喹啉和利奈唑胺应用较少，耐药率很低。2020年我国下发的《中国结核病预防控制工作技术规范(2020年版)》[11]与XDR-TB新定义的方向性一致，对MDR/RR-TB患者依据氟喹诺酮类药品耐药与否推荐不同的化疗方案，优先推荐使用口服治疗方案，尤其是短程口服方案。因此，各地要认真学习和落实《中国结核病预防控制工作技术规范(2020年版)》要求，对MDR/RR-TB在治疗前应进行氟喹诺酮类药品的分子药敏检测，以给出精准治疗方案。

3.国家耐药监测方面：目前，随着口服药品的广泛使用，患者对贝达喹啉和利奈唑胺的耐药率可能会逐步增加。液体药敏试验方法检测MTB对贝达喹啉和利奈唑胺耐药性是可靠的。所以，从国家层面应在耐药监测点增加对结核病患者进行贝达喹啉和利奈唑胺耐药性的常规监测，以了解我国结核病患者对贝达喹啉和利奈唑胺的耐药趋势。在各个耐药结核病治疗定点医院，近期仅需对既往使用过贝达喹啉和利奈唑胺治疗的MDR/RR-TB患者进行药敏检测。如果在国家的常规监测中发现结核病患者对贝达喹啉和利奈唑胺的耐药率达到一定水平，则需对所有MDR/RR-TB患者常规开展贝达喹啉和利奈唑胺药敏检测。