非药物疗法对脓毒症伴急性胃肠损伤机械通气患者的影响

魏思灿 林天来 黄艳冰 张洪玲 蔡荣达 吴青青 陈伟文

脓毒症是重症医学科（ICU）常见重症，短期死亡率可达25%～50%[1-2]。机械通气是脓毒症患者ICU治疗期间的重要呼吸支持手段，但脓毒症自身及机械通气均是诱发急性胃肠损伤（AGI）的高危因素，AGI又可增加肠源性感染、多器官功能障碍综合征（MODS）等发生风险，进而导致病情加重及机械通气时间延长，形成恶性循环[3]。因此，推测积极防治AGI可能有利于打破这种恶性循环，改善患者的临床预后。临床研究分析显示，胃肠动力药等药物疗法虽然能够在一定程度上缓解AGI症状，但并不足以影响临床预后，甚至增加不良反应[4]。近年有部分研究发现，运动、按摩等非药物胃肠康复疗法有利于改善机械通气患者的胃肠功能状态，从而降低远期病死率[5]。但上述研究多样本较小或并非针对脓毒症患者，其在脓毒症患者中的应用效果尚缺乏循证证据支持。本研究在机械通气的脓毒症伴AGI患者中采用非药物疗法干预，为脓毒症患者的AGI防治及预后改善提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用随机对照研究，研究仅对指标监测及康复效果评价人员设盲。选取2016年1月-2020年9月本院ICU收治并接受机械通气的脓毒症伴AGI患者。纳入标准：（1）符合文献[6]《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》中相关诊断标准；（2）符合2012年欧洲危重病医学会（ESICM）对危重症患者AGI分级指导意见中相关诊断分级标准[7]；（3）年龄18～75岁；（4）入住ICU并经气管内插管或气管切开套管内机械通气治疗；（5）预计生存时间＞14 d。排除标准：（1）既往严重消化系统原发病或直接损伤因素所致原发型AGI；（2）AGI分级为Ⅳ级的严重病例；（3）合并严重消化道出血；（4）合并血液系统疾病、恶性肿瘤、慢性病终末期、免疫缺陷性疾病或使用免疫抑制剂；（5）严重心律失常、急性心肌梗死、休克；（6）腹部损伤或既往腹部手术史。剔除标准：（1）不耐受或其他原因未能完成康复治疗；（2）入组＜7 d放弃治疗或死亡而未能完成研究方案；（3）治疗期间发生严重胃潴留或消化道出血不宜继续临床试验。最终纳入患者110例，按随机数字表法分为观察组与对照组，观察组与对照组分别2例、4例脱落或退出研究，最终完成研究各53、51例。患者本人或其直系亲属知情同意并签署知情同意书，研究方案经医院伦理学委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 常规治疗 两组根据相关指南给予脓毒症标准化治疗，包括：（1）早期应用抗菌药物并及时根据细菌学结果调整敏感抗生素治疗；（2）早期合理液体复苏；（3）合理血糖调节，维持血糖＜10.0 mmol/L；（4）根据患者的病情选择机械通气模式，常规为容量或压力控制通气模式治疗；（5）合理镇静、镇痛治疗；（6）在无明显胃潴留及胃肠出血等情况下，尽早（进入ICU后24～48 h）进行肠内营养支持；（7）有指征性肾脏替代治疗；（8）预防下肢深静脉血栓（DVT）；（9）≥3 d未排便者应用甘油灌肠促排便；（10）禁止长期使用非甾体解热镇痛药物及糖皮质激素。

1.2.2 分组治疗 对照组患者在常规治疗的基础上参照文献[7]《危重患者急性胃肠损伤与肠康复治疗》中相关建议采取针对性治疗，即AGI Ⅰ级患者入ICU后24～48 h开展肠内营养支持；AGI Ⅱ级患者使用胃肠动力药，胃肠耐受后开始或继续肠内营养支持；AGI Ⅲ级患者监测并控制腹内压（IAP），禁用抑制胃肠道运动功能药物，尝试早期肠内营养，对症处理AGI症状。观察组给予非药物疗法，包括，（1）早期分级运动：根据Ramsay镇静评分及肌力评分开展主、被动训练，Ramsay评分1～2分或肌力在2级以上者开展主动运动，上肢运动主要为握拳、屈肘、曲臂、举臂等抗阻力运动，下肢运动采用自动康复机（PT-2-AW型，北京宝达华）进行主动蹬车阻抗训练，不设特殊阻力，患者根据自身耐受程度调节阻力值，运动时间40 min/次，1次/d。Ramsay评分≥3分或肌力≤2级者开展被动运动，上肢运动为被动屈伸手臂、肩部按摩等；下肢运动采用自动康复机进行被动蹬车训练，转速设置为20转/min，运动时间40 min/次，1次/d，待Ramsay及肌力恢复后转为主动运动。运动期间监测心率、血压及血氧饱和度，如有明显不适感或出现生命体征不稳则减少运动阻力或运动时间。（2）中频电刺激（NMES）疗法：采用电脑中频电疗仪（FK998型，北京翔云电子设备厂有限公司），分别于脐部双侧粘贴电极，电疗频率6 kHz，根据患者的耐受度调整波数剂量，20 min/次，1次/d。（3）腹部按摩疗法：患者取半卧位，康复医师立于患者右侧，采用多频振动治疗仪（Huana 200，无锡华纳医疗科技有限公司）以肚脐为中心沿顺时针方向按摩患者的腹部，频率设置为10～20 Hz，餐后2 h按摩，20 min/次，2次/d。以上两组治疗时间均由入ICU直至转出ICU为止。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 AGI患病率及AGI、肠鸣音评分 统计治疗后两组患者AGI的例数，计算AGI患病率。治疗前及治疗后（转出ICU）评价AGI评分，其中禁食1分、反流2分、胃肠减压1分、胃潴留2分、腹胀2分、腹痛2分、腹泻2分、肠鸣音减弱1分、肠鸣音消失2分、便秘2分，0分为正常，1～4分为轻度，5～9分为中度，≥10分为重度[8]。听诊肠鸣音次数并进行评价，1分：3～5次/min为正常；2分：2次/min（或＞5次/min）为减弱（或亢进）；3分：1次/min为明显减弱；4分：0次/min为几近消失。

1.3.2 病情程度及器官衰竭评分 治疗前后对两组患者采用急性生理学及慢性健康状况评分系统（APACHE Ⅱ），总分0～71分，和序贯器官衰竭评分系统（SOFA），总分0～35分，进行评价，得分越高则病情越重，器官衰竭风险越高。

1.3.3 胃肠功能评价 治疗前后，对两组患者采用膀胱测压法间接测量IAP。晨取空腹静脉血4.0 ml，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸、肠脂肪酸结合蛋白（IFABP）水平。

1.3.4 病情及预后评价 统计机械通气时间及ICU时间，统计呼吸机依赖（脱机失败或机械通气时间＞21 d）、肺部及血液感染发生情况，随访统计28 d病死率。

1.3.5 安全性评价 统计两组治疗期间发生的不良事件或意外死亡事件。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组患者的年龄、性别等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组治疗前后AGI患病率，以及AGI、肠鸣音、APACHE Ⅱ、SOFA评分比较

经统计观察组有9例胃肠功能恢复正常，对照组有4例，治疗后两组的AGI患病率差异无统计学意义（χ2=3.048，P=0.081），但观察组的AGI评分、肠鸣音评分、APACHE Ⅱ、SOFA评分均低于对照组（P＜0.05），见表 2。

表2 两组治疗前后AGI患病率，以及AGI、肠鸣音、APACHE Ⅱ、SOFA评分比较

2.3 两组治疗前后胃肠功能比较

治疗前，两组IAP及血清DAO、IFABP、D-乳酸水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组均较治疗前显著降低，且观察组显著低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后胃肠功能比较（±s）

表3 两组治疗前后胃肠功能比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05；#与对照组治疗后比较，P＜0.05。

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2.4 两组病情及预后比较

观察组的肺部感染发生率低于对照组，机械通气时间及ICU时间较对照组短，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表 4。

表4 两组病情及预后比较

2.5 安全性评价

两组治疗期间均未发生明显不良事件或意外死亡事件，仅观察组1例在下肢主动运动过程中短暂性呼吸急促伴心率加快，休息并降低运动强度后缓解，且恢复运动时耐受。

3 讨论

AGI是住ICU患者常见并发症，超过60%的机械通气患者可发生不同程度的AGI，这也是导致ICU患者死亡的主要原因之一[9]。脓毒症机械通气患者自身病情较重，应激状态下不同程度的全身应激反应均可影响肠道供血，肠道缺氧缺血可诱发肠黏膜屏障损伤。同时，脓毒症患者往往合并肠道感染或肠道局部免疫-炎症失控，是AGI的高危因素[10]。机械通气不会直接诱发AGI，但可造成脏器灌注不足及炎症细胞因子过度释放，损害肠道屏障功能，加之ICU患者长时间卧床及运动不足等，多因素共同作用导致AGI。另外，使用抗菌药物也可影响肠道菌群平衡，增加AGI发生风险[11]。还有研究显示，ICU入住前AGI患病率仅为20%左右，7 d后可达82%，认为AGI的发生及发展可能与ICU特殊环境及治疗密切相关[12]。

目前，临床对AGI的防治方法通常是在加强原发病治疗的基础上，于入ICU 24～48 h给予肠内营养支持治疗，用药方面主要依靠吗丁啉、西沙比利等促胃肠动力药，虽可在一定程度上缓解胃肠动力障碍，但可增加胃肠道不良反应[13]。针灸、中药等中医药疗法近年来在AGI治疗中的作用也逐步受到重视，但因推广难度限制，非药物疗法或可称为AGI防治的新靶点。临床研究表明，在生命体征稳定且无明显禁忌的情况下，早期人工或器械方法主、被动运动有利于增强各脏器系统的代谢功能，降低交感神经兴奋性并增强副交感神经张力，有利于胃肠动力的改善[14]。2012年，ESICM推荐将早期主、被动运动作为重症患者的康复治疗手段[15]。腹部按摩则有利于刺激胃肠道蠕动，更好地缓解腹胀、便秘等症状，有利于胃肠功能的康复。还有研究表明，经皮电刺激可增强患者的胃肠蠕动压力波，改善胃肠动力，缓解恶心、呕吐、腹胀、便秘等胃肠症状[16]。本研究使用多频振动治疗仪进行腹部按摩，实现规律叩击与震动结合，更好地刺激胃肠道蠕动。

本研究结果显示，两组治疗后AGI患病率差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组的AGI评分较对照组低（P＜0.05）。提示非药物疗法可能不足以降低AGI患病率，但有利于减轻AGI程度，改善临床症状，这可能对病情康复具有潜在促进作用。肠鸣音是评价胃肠蠕动的重要指标，本研究中治疗后两组的肠鸣音评分均降低，而观察组显著低于对照组（P＜0.05），提示非药物疗法更有利于胃肠道动力的改善。IAP也是评价胃肠道功能的可靠指标，IAP升高可导致体循环压力下降，引起全身供氧与耗氧失衡，进而加重病情。同时，IAP升高也将导致腹腔内容物增加，从而影响胃肠功能[17]。本研究中，两组治疗后IAP水平均较治疗前显著降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）。进一步证实运动、胃肠电刺激及多频振动治疗仪腹部按摩有利于促进肠道积气及肠内容物的排出，发挥降低IAP的作用。DAO、IFABP、D-乳酸均是评价肠道屏障功能的敏感指标，其中，DAO主要分布于肠道上层绒毛细胞胞浆中，IFABP主要参由肠上皮细胞摄取和转运，D-乳酸则为肠道细菌的主要代谢和裂解产物[18]。正常生理状态下，血液中DAO、IFABP、D-乳酸水平极低，在肠道屏障功能受损、肠黏膜通透性升高等情况下可大量释放进入循环系统，故外周血DAO、IFABP、D-乳酸水平升高可作为肠黏膜屏障损伤及损伤程度的标志[19]。本研究检测上述指标显示，观察组治疗后血清DAO、IFABP、D-乳酸水平均低于对照组（P＜0.05），进一步证实非药物疗法有利于改善患者的肠道屏障功能。同时，观察组的肺部感染率明显低于对照组（P＜0.05），考虑为运动、电刺激及按摩等疗法通过促进胃肠动力的恢复，改善患者的胃肠道微循环及肠道消化、吸收、排空功能，抑制内毒素、细菌异位，降低感染风险，同时也避免胃肠道二次损伤，从而维持肠道机械屏障功能。同时，早期活动等也降低了长时间卧床所致感染风险。进一步评价两组的APACHE Ⅱ、SOFA评分显示，观察组治疗后低于对照组（P＜0.05）。分析其原因可能是肠道是脓毒症与MODS的主要靶器官，同时也是MODS启动的关键器官[20]。而观察组非药物疗法使AGI程度减轻，促进胃肠症状改善，打破了肠源性感染与MODS间的恶性循环有关。观察组的机械通气时间及ICU时间短于对照组（P＜0.05），但两组在病死率方面差异无统计学意义（P＞0.05），推测非药物疗法可能在一定程度上促进病情康复，但不能降低近期病死率。

综上所述，早期运动、中频电刺激（NMES）疗法、多频振动治疗仪腹部按摩等非药物疗法有利于减轻AGI程度，改善胃肠症状及肠黏膜屏障功能，减轻疾病严重程度，促进病情康复，甚至可降低肺部感染风险，缩短ICU时间。但本研究样本较小，观察指标有限，还有待进一步研究加以验证，在康复治疗方法、强度及频次方面也有待进一步优化。