小剂量米非司酮联合复方炔诺酮治疗功能失调性子宫出血的效果及其对PRL、E2及子宫平滑肌功能的影响

黄莉莉 黄秀敏

功能失调性子宫出血是临床常见妇科疾病，是由于卵巢等功能退化，导致机体内性激素发生改变，导致子宫不规则出血，易反复发作，可导致贫血、心肌供血不足等，若得不到及时治疗则可出现崩漏或者严重贫血的情形，严重时甚至需切除子宫，对女性的生殖健康具有极大的危害[1]。有研究显示，泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）在功能失调性子宫出血中表达异常[2]。PRL是腺垂体分泌的一种蛋白质激素，对卵巢的黄体功能有一定的作用，能促进黄体形成并维持分泌孕激素；E2由卵巢滤泡、黄体及妊娠时胎盘生成，在多种疾病中表达较高[3-4]。目前临床对于功能失调性子宫出血通常使用药物治疗为主，其中复方炔诺酮是治疗该病的常用药物，复方炔诺酮属短效孕激素类药，能阻断促性腺激素释放、抑制卵巢分泌雌激素，但有研究显示单用复方炔诺酮治疗功能失调性子宫出血效果不稳定，停药后容易复发[5]。米非司酮属于抗孕激素药物，在止血、闭经方面具有良好的临床疗效，但关于其用药剂量存在争议[6]。本研究旨在分析小剂量米非司酮联合复方炔诺酮治疗功能失调性子宫出血的效果及其对PRL、E2及子宫平滑肌功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年1月-2021年1月在本院接受治疗的111例功能失调性子宫出血患者。诊断标准：参照文献[7]《异常子宫出血诊断与治疗指南》：阴道不规则出血，子宫内膜厚度大于5 mm，月经周期紊乱。纳入标准：（1）符合上述诊断标准；（2）临床资料完整；（3）非排卵性出血。排除标准：（1）先天免疫性疾病；（2）神志不清；（3）合并呼吸疾病；（4）近期使用免疫抑制剂；（5）合并其他妇科疾病；（6）妊娠期；（7）滥用药物导致出血；（8）严重肝肾疾病；（9）止血失败。采用随机数表法分为联合组和对照组，联合组56例，年龄39～54岁，平均（44.42±3.18）岁；病程5～17个月，平均（9.41±2.13）个月。对照组55例，年龄40～55岁，平均（44.51±3.21）岁；病程5～19个月，平均（9.52±2.19）个月。两组基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。患者签署知情同意书，研究已获得本院伦理会批准实施。

1.2 方法

对照组给予复方炔诺酮（生产厂家：上海信谊天平药业有限公司，国药准字H31021921，规格：炔诺酮0.6 mg、炔雌醇0.035 mg）月经周期第5天开始，口服，1片/次，1次/d。联合组在对照组的基础上加用小剂量米非司酮（生产厂家：浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20000649）10 mg，口服，1次/d。两组均治疗2个月。

1.3 观察指标及评价标准

采集两组治疗前后空腹静脉血5 ml，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定PRL、E2、促卵泡生成素（FSH）、孕酮（P）、黄体生成素（LH）水平；采用彩色多普勒超声检测两组治疗前后子宫平滑肌功能（收缩频率、收缩幅度）及子宫内膜厚度；记录两组控血、止血时间及不良反应（恶心呕吐、下腹疼痛、乳房疼痛、头痛乏力）发生情况。评价两组临床效果，显效：临床症状消失，经期、经量恢复正常；有效：临床症状消失，控制后月经周期、经量基本正常，但经期较长；无效：临床症状无改善。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4 统计学处理

以SPSS 18.0软件包处理，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较使用独立样本t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床效果比较

联合组总有效率92.86%，较对照组的78.18%更高（P＜0.05），见表 1。

表1 两组临床效果比较[例（%）]

2.2 两组PRL、E2水平比较

治疗前，联合组和对照组血清PRL、E2水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，联合组和对照组血清PRL、E2水平均降低，且联合组低于对照组（P＜0.05），见表 2。

表2 两组PRL、E2水平比较（±s）

表2 两组PRL、E2水平比较（±s）

组别 PRL（g/L）E2（pmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后联合组（n=56）12.48±0.95 11.01±1.24 95.25±5.71 55.13±5.34对照组（n=55）12.51±0.96 11.96±0.64 95.31±5.75 59.61±6.31 t值 0.165 5.058 0.055 4.040 P值 0.869 0.000 0.956 0.000

2.3 两组子宫平滑肌功能比较

治疗前，联合组和对照组子宫平滑肌功能比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，联合组和对照组收缩频率、收缩幅度均升高，且联合组高于对照组（P＜0.05），见表 3。

表3 两组子宫平滑肌功能比较（±s）

表3 两组子宫平滑肌功能比较（±s）

组别 收缩频率（次/10 min） 收缩幅度（g）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后联合组（n=56） 3.69±1.03 5.39±1.13 1.11±0.27 4.41±0.75对照组（n=55） 3.71±1.05 4.91±1.12 1.08±0.30 1.20±0.35 t值 0.101 2.247 0.554 28.808 P值 0.919 0.027 0.581 0.000

2.4 两组FSH、P、LH水平及子宫内膜厚度比较

治疗前，联合组和对照组FSH、P、LH水平及子宫内膜厚度比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，联合组和对照组FSH、P、LH水平及子宫内膜厚度均降低，且联合组低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组FSH、P、LH水平及子宫内膜厚度比较（±s）

表4 两组FSH、P、LH水平及子宫内膜厚度比较（±s）

组别 FSH（mIU/ml）P（ng/ml）LH（mIU/ml） 子宫内膜厚度（mm）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后联合组（n=56） 11.45±2.32 4.61±1.01 12.63±3.45 6.62±2.34 8.84±1.11 4.01±0.82 10.94±1.54 3.67±0.67对照组（n=55） 11.52±2.43 6.67±1.23 12.59±3.21 9.67±2.69 8.80±1.51 6.16±1.17 10.96±1.61 5.26±0.78 t值 0.155 9.651 0.063 6.377 0.159 11.228 0.067 11.527 P值 0.877 0.000 0.949 0.000 0.874 0.000 0.947 0.000

2.5 两组控血、止血时间比较

联合组控血、止血时间均显著早于对照组（P＜0.05），见表 5。

表5 两组不同治疗方式控血、止血时间比较[h，（±s）]

表5 两组不同治疗方式控血、止血时间比较[h，（±s）]

组别 控血时间 止血时间联合组（n=56） 18.93±5.41 56.41±6.21对照组（n=55） 29.66±6.35 79.36±7.54 t值 9.589 17.518 P值 0.000 0.000

2.6 两组不良反应发生情况比较

两组不良反应发生率为10.71%、12.73%，差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表6 两组不良反应发生情况比较

3 讨论

功能失调性子宫出血多发生于青春期或围绝经期女性，其中围绝经期女性发生率更高，与该年龄段妇女卵巢功能退化及内分泌系统失调有关[8]。有研究显示，中老年妇女卵巢功能开始退化，性激素水平降低，使垂体释放促性腺激素的平衡被破坏，降低患者体内雌激素、孕激素，从而导致排卵不规则，最终终止排卵[9-10]。而功能失调性子宫出血的发生是子宫的非正常出血，出血时间长短不定，血量或多或少，严重者甚至诱发休克，严重影响患者生活质量[11]。

对于功能失调性子宫出血临床通常使用药物治疗为主，用于补充激素，调节分泌系统，复方炔诺酮由炔诺酮、炔雌醇等组成，是一种高效合成孕激素，其中炔诺酮有孕激素效应，可修复子宫内膜的创面，促进子宫内膜萎缩，降低出血量；炔雌醇为雌激素类药物，可刺激下丘脑和垂体生成促性腺素，发挥止血的作用[12]。有研究显示，复方炔诺酮可抑制促性腺激素合成，阻断卵巢分泌雌激素，促进子宫内膜腺上皮细胞凋亡，从而达到止血的目的[13]。米非司酮是一种强效抗孕激素药物，与孕酮受体结合，可抑制卵泡发育，达到止血的目的，但近年来有研究指出，由于无法确定米非司酮的最佳使用剂量，导致治疗中多出现肝肾功能损伤、尿失禁等现象[14]。但随着临床的深入研究，朱万丽[15]研究认为小剂量米非司酮在功能失调性子宫出血中效果良好，且对肝肾功能无明显影响。本研究结果显示，小剂量米非司酮联合复方炔诺酮治疗的患者总有效率高于对照组（P＜0.05），且治疗期间两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示，复方炔诺酮联合小剂量米非司酮可改善功能失调性子宫出血，且不会增加不良反应。

有研究显示，功能失调性子宫出血可导致患者体内性激素水平发生异常，而体内缺乏性激素则无法对抗过度增生子宫内膜，导致周期性脱落，引起子宫出血[16]。PRL、E2是性激素常见指标，当发生功能失调性子宫出血时患者丘脑-垂体-卵巢轴功能失调，引起E2过多，导致雌激素水平过高；PRL是腺垂体分泌的一种蛋白质激素，能够促进乳腺发育生长，并维持泌乳，当发生功能失调性子宫出血时其水平升高[17]。本研究结果显示，治疗后，两组患者血清PRL、E2水平明显降低，且联合组患者血清PRL、E2低于对照组（P＜0.05），提示，小剂量米非司酮联合复方炔诺酮能调节患者性激素水平，促进子宫修复。崔艳超[18]研究也显示，米非司酮进入人体后可与卵巢相互作用，延迟排卵，降低孕雌激素浓度。分析其原因可能是因为复方炔诺酮能抑制促性腺激素释放，阻断卵巢分泌雌激素；而米非司酮可直接作用于卵巢，通过结合孕酮受体而抑制排卵，降低体内E2水平，加快子宫内膜细胞的死亡，从而有效抑制其增生。本研究还显示，治疗后患者子宫收缩频率、收缩幅度明显升高，且联合组高于对照组（P＜0.05），提示，小剂量米非司酮联合复方炔诺酮能改善患者子宫平滑肌功能。本研究进一步对比了两组患者FSH、P、LH水平，子宫内膜厚度及控血、止血时间，结果显示，治疗后患者FSH、P、LH及子宫内膜厚度明显降低，且联合组低于对照组，控血、止血时间也显著早于对照组（P＜0.05），提示，小剂量米非司酮联合复方炔诺酮能减少子宫内膜血供，降低体内FSH、P、LH水平，减小内膜厚度，从而促使子宫功能恢复。分析其原因可能是因为米非司酮属孕激素抑制剂，可抑制促性腺激素释放激素及腺体增生，阻止子宫内膜的持续异常增厚。

综上所述，在功能失调性子宫出血患者中应用小剂量米非司酮联合复方炔诺酮疗效显著，可能与其可有效改善血清PRL、E2水平及子宫平滑肌功能有关。