肺移植术后发生恶性肿瘤的研究进展

李偲涵 唐宏涛 徐琳 王俊杰 姜凯元 严浩吉 李昊萱 郑翔匀 陈婷婷 付思怡 田东

1983年加拿大多伦多总院完成了世界首例肺移植手术，且受者长期存活，证明了同种异体肺移植技术的可行性[1]。随肺移植技术和术后管理方案的不断优化，肺移植已成终末期肺病病人的最佳治疗选择。尽管肺移植受者术后短、中期生存已得到明显改善，慢性移植肺功能障碍和慢性肺病仍然是影响受者长期预后的主要障碍。据国际心肺移植学会（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）报告，肺移植受者术后1、3、5年生存率分别为80%、65%和54%，总体中位生存期6.7年，但长期预后仍不理想[2-3]。恶性肿瘤作为肺移植受者术后5～10年内第2大最常见的死亡原因，相关病死率为17.3%[2]。同时流行病学显示实体器官移植受者恶性肿瘤风险较普通人群增加了2～5倍[4-5]。免疫抑制在移植术后恶性肿瘤的发展进程中扮演重要推进角色，肺移植受者接受的免疫抑制强度更强，因此罹患恶性肿瘤的风险更高[5]。

肺移植术后最常见的恶性肿瘤包括非黑色素瘤皮肤癌（nonmelanoma skin cancer，NMSC）、移植后淋巴组织增生性疾病（posttransplant lymphoproliferative disease，PTLD）和肺癌，而甲状腺癌、原发性肝癌（肝癌）、前列腺癌和乳腺癌等较少报道，肺移植供者来源恶性肿瘤则更为罕见，以恶性黑色素瘤、小细胞肺癌等为主[4-8]。肺移植术后发生恶性肿瘤的危险因素主要包括吸烟、光照、癌症史、免疫抑制、致癌病毒和疾病特异性关联等[5]。此外，肺移植受者罹患恶性肿瘤的诱导机制主要分3大类：（1）免疫抑制剂的直接促癌特性；（2）肿瘤细胞免疫监视功能受损；（3）致癌病毒重新激活[4]。但供者来源的恶性肿瘤多与移植物细胞恶性转化或潜在恶性肿瘤传播有关[4-8]。恶性肿瘤严重威胁肺移植受者术后远期生存状况，本文就最常见的几大恶性肿瘤的危险因素、预防及治疗方式做一综述。

1 供者来源的恶性肿瘤

大多数供者来源的恶性肿瘤发生在移植术后初期。反复的免疫抑制，为外来癌细胞提供了绝佳的生长条件。但供者来源的恶性肿瘤仍然十分罕见，发生率不超过0.05%，且不同类型恶性肿瘤的传播风险差异较大[9]。基底细胞皮肤癌、宫颈原位癌和微小浸润性甲状腺滤泡癌等传播风险较低（＜0.1%），而恶性黑色素瘤、非原位癌的乳腺癌和结肠癌、小细胞肺癌、肾细胞癌（＞7 cm）、转移性癌症等传播风险较高[8]。

肺移植中，供者来源的恶性肿瘤主要是肺癌，研究多为个案报道。Schwarz等[10]报道了1例因重度肺动脉高压行紧急双肺移植的病例，供者有30年吸烟史，受者肺移植术后3.5年发现局部晚期鳞状细胞癌。Rodrigues等[11]亦报道了1例因肺尘埃沉着病接受肺移植的案例，供者有吸烟史，受者肺移植术后4.5年内检查出3个肺部结节，结节性质为肺腺癌和表皮样癌。可见供者吸烟史是肺移植术后受者发生肺癌的重要危险因素，且供者来源的恶性肿瘤发生后受者预后极差。既往基于严格的供者选择标准，供者来源的恶性肿瘤较为罕见。但近年来供者的极度短缺迫使许多移植中心考虑采用扩大标准供者[供者年龄55～60岁，吸烟史＞20年，氧合指数301～350 mmHg（10 mmHg=1.33 kPa）等]供肺，导致供者来源的恶性肿瘤发生率有所提高[10-11]。

供者来源的恶性肿瘤在受者接受免疫抑制治疗时有扩散的潜在风险。如果发现肿瘤细胞扩散，可减弱或停止免疫抑制治疗，也可以切除含有肿瘤组织的部分移植物，对化学药物治疗（化疗）敏感的肿瘤可采用化疗。

2 受者新发恶性肿瘤

2.1 非黑色素瘤皮肤癌

虽然NMSC在黄种人中较为罕见，但在肺移植受者中，NMSC是术后主要新发肿瘤之一，5年累积发生率为26%，皮肤鳞状细胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC）为主要病理类型，其次为基底细胞癌（basal cell carcinoma，BCC），发生率分别为21%和10%[12-13]。与其他实体器官移植受者相比，肺移植受者接受的免疫抑制强度更强，罹患皮肤癌的风险更高，且所患NMSC更具侵袭性，具有较高的复发率、转移率和病死率。

NMSC高发的危险因素包括免疫抑制、药物诱导、高龄和过度日照等，且发生率随生存期延长而增长[12-13]。既往研究报道，硫唑嘌呤治疗可使cSCC发病风险增加100倍以上[14-15]。硫唑嘌呤的代谢物6-硫鸟嘌呤能够取代一小部分皮肤细胞DNA中的鸟嘌呤，并累积成为一种内源性长波紫外线（ultraviolet A，UVA）发色团。该发色团具有光敏性和诱变特性，有助于肿瘤进展。使用霉酚酸酯代替硫唑嘌呤治疗可降低cSCC的发生率[3]。此外，伏立康唑、伊曲康唑等抗真菌药物也与cSCC发生率相关，尤其是伏立康唑。D'Arcy 等[16]的研究显示，与对照组相比，伏立康唑组cSCC发病风险增加3倍。伏立康唑还与多种急、慢性光毒性反应和光化性角化病有关，其主要代谢物伏立康唑N-氧化物，可能使角质形成细胞对UVA辐射敏感，导致cSCC发病风险呈剂量依赖性升高。伊曲康唑和泊沙康唑能够通过抑制Hedgehog（Hh）信号通路抑制BCC的发展[13,17]，但D'Arcy 等[16]分析发现此两种药物的使用增加了BCC发病风险。

考虑药物具有光敏性等特征，受者应减少日照时间，提高NMSC防范及避光保护意识[12]。肺移植受者NMSC治疗以手术切除为主，术后辅以放射免疫治疗，但手术部位感染、伤口裂开以及创口出血等术后并发症发生风险较高。横向比较接受免疫抑制治疗的肺移植受者，服用环孢素的受者行NMSC手术切除后并发症发生率最低，而服用西罗莫司、他克莫司和泼尼松的受者并发症发生风险较高[18]。同时应对受者的免疫抑制方案做出调整，如调整剂量至治疗可接受的较低的剂量水平。对于接受多种药物治疗方案的受者，特别是三联治疗方案，可能会停用一种药物。在长期接受免疫抑制治疗的受者中，一般选择停用硫唑嘌呤。另一种方法是从基于钙调磷酸酶抑制剂的免疫抑制方案转化为基于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂（西罗莫司或依维莫司）的方案。无法进行手术和手术风险高的受者，以放射治疗（放疗）为主[12]。Hh信号通路与BCC发展有关，采用全身Hh抑制剂维莫德吉和索尼德吉能够在BCC病人中取得较好的疗效[19-20]。此外，西米普利单抗是针对程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）的高效、高亲和力的单克隆抗体，治疗晚期cSCC疗效良好[21]。因为抑制PD-1的免疫疗法可能会增加排斥反应的发生风险，目前并未应用于肺移植受者。

2.2 移植后淋巴组织增生性疾病

PTLD是指各类器官移植或造血干细胞移植后淋巴细胞异常增殖所导致的良性多克隆向恶性淋巴瘤转变的疾病谱，包括多种疾病形式的综合征，是实体器官移植中癌症相关死亡的最常见原因。根据世界卫生组织造血和淋巴组织肿瘤分类，将PTLD分为4类：早期病变（包括浆细胞增生、传染性单核细胞增多症样PTLD），多形性PTLD，单形性PTLD（B细胞和T细胞类型）和经典霍奇金淋巴瘤样PTLD。PTLD的1、5、10年累积发生率分为1.14%、2.47%、4.12%[4,22]。据Grewal等[23]报道，1例移植前爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus，EBV）阳性的受者术后5年检查出膀胱弥漫性大B细胞淋巴瘤。Haji等[24]报道，1例男性受者在术后接受7个月高强度免疫抑制治疗后诊断为EBV相关PTLD。PTLD受者总体预后较差，移植术后5、10、25年生存率分别为60%、34%、7%，且PTLD受者慢性移植肺功能障碍发作进程更快[25-26]。

PTLD发生的危险因素包括EBV感染、免疫抑制、受者年龄以及遗传因素等。正常情况下，宿主与体内病毒建立了良好的共生关系，免疫力健全的个体能够通过循环T细胞控制EBV复制，其细胞毒T淋巴细胞系的免疫反应能够减缓PTLD的进程。但免疫抑制治疗致使EBV潜伏抗原特异性CD8+T细胞监测功能受损，EBV激活，刺激B细胞大量增殖同时发生突变，而后病毒载量增加致使移植后特定恶性肿瘤发生率增加[4-5,22,27-29]。此外，在器官移植术后接受免疫抑制治疗的受者中，卡波西肉瘤显著高发，可能与免疫抑制导致的免疫缺陷，进而激活潜伏病毒有关[30]。可见免疫抑制所致免疫缺陷是多种新发肿瘤的重要诱因。

PTLD治疗方式主要包括免疫抑制剂减量、利妥昔单抗、细胞毒性化疗、放疗或局部手术以及EBV特异性细胞毒T淋巴细胞（EBV-specific cytotoxic T lymphocyte，EBV-CTL）过继免疫治疗[31]。适当情况下使用抗病毒预防治疗，监测巨细胞病毒、EBV等慢性病毒感染受者的病毒DNA载量，对识别病毒相关恶性肿瘤发生风险具有重要意义[32]。免疫抑制剂减量通常是治疗的首选，当免疫抑制剂减量不适用时，可采用利妥昔单抗单独使用或联合细胞毒性化疗（贯序或同时）方案，其治疗耐受性良好，应答率达55%[31]。尽管约2/3的受者对这些治疗表现出初步的完全缓解，但并不持久，整体生存率低[33]。近年来，靶向免疫疗法备受关注，已被证实能够部分改善受者预后。目前正在探索的方法包括离体扩增以及 EBVCTL过继免疫治疗等。利妥昔单抗加或不加免疫抑制剂减量治疗效果不佳时，可尽早考虑EBV-CTL过继免疫治疗[33]。

2.3 肺 癌

肺移植受者肺癌发生率较其他实体器官移植受者高[5]。与普通人群相比，肺移植受者肺癌患病风险增加了5倍，发生率为1%～9%[34-35]。慢性阻塞性肺疾病和间质性肺疾病是肺移植的主要指征，并且都与移植术后肺癌发生相关。肺移植受者确诊肺癌的平均年龄为58岁，其原发病中慢性阻塞性肺疾病占76%，特发性肺纤维化占19%。此外，相比于双肺移植受者，单肺移植受者肺癌发生率更高且多为原生肺肺癌，约占91%，绝大多数为非小细胞肺癌[36]。

肺癌高发的危险因素较为复杂，包括遗传、年龄、外界环境、免疫抑制以及恶性肿瘤史等。肺移植术前长期暴露于致癌毒素（例如香烟烟雾）中会增加术后肺癌的发生风险[5,34-35,37-38]。近期恶性肿瘤病史是肺移植的绝对禁忌证，此类病人行肺移植存在肿瘤复发转移的风险，但经治疗后无瘤生存超过5年的病人则可纳入肺移植等待名单，同时术后长期监测尤为重要。Faccioli 等[39]报道了1例小细胞肺癌病人治疗后5年无复发，后因肺气肿行肺移植，术后状况良好，无肿瘤复发。肺移植术前应对病人的恶性肿瘤史进行严格筛查，但目前筛查力度仍不理想，诸如正电子发射计算机体层显像仪（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）检查等筛查方式都存在一定的假阴性率，而采用侵入性手术获取组织诊断对呼吸储备有限的病人尤其危险[40]。

肺移植术后肺癌治疗十分困难。调整免疫抑制剂优先考虑包含mTOR抑制剂的免疫抑制方案，这类免疫抑制剂具有潜在的抗肿瘤作用，在调节细胞存活、代谢、生长和蛋白质合成方面起着至关重要的作用，但其在非小细胞肺癌治疗中的作用尚不清楚[41-42]。而采用手术切除或化疗进行治疗时应考虑病人有无合并症，呼吸储备是否良好，应据实际情况制定治疗方案[40]。近几年，免疫检查点抑制剂治疗已成为晚期非小细胞肺癌的重要治疗选择，数据显示该治疗方案使病人总体生存期得到了改善，但是由于其将增加排斥反应的发生风险，器官移植受者不被纳入考虑范围，仍需进一步研究以优化这些受者的抗癌治疗方法[43]。由于免疫抑制导致肿瘤侵袭性和转移性更强，肺移植受者发生肺癌后通常比普通肺癌病人预后差[35,44]。

2.4 其他恶性肿瘤

与正常人群相比，肺移植受者乳腺癌的发生率较低，但其预后较差。有乳腺癌病史的受者尽管接受免疫抑制治疗后，其术后肿瘤复发率较低，但复发受者5年和10年恶性肿瘤特异性生存率仅有66.3%和49.7%[5,18,45]。囊性纤维化肺移植受者较其他非囊性纤维化肺移植受者结肠癌发生率高，可能是由于其潜在的遗传因素加上肺移植术后高强度的持续免疫抑制所致。鉴于多数受者会在早期检出结肠息肉，应考虑早期进行结肠镜检筛查，以检测和消除癌前病变[46]。膀胱移形癌、唇癌在肺移植受者中的发生率也高于普通人群，其危险因素与皮肤癌类似，与硫唑嘌呤使用、免疫抑制持续时长、移植年限、吸烟史及日照等有关[47]。

3 小 结

肺移植受者术后恶性肿瘤高发，表明肿瘤在免疫功能低下的受者中侵袭性更强、危害性更大。尽管免疫抑制治疗使肺移植受者在短、中期生存中获益，但长期免疫抑制治疗增加的恶性肿瘤发生风险严重阻碍了受者的长期生存。目前针对肺移植术后恶性肿瘤的治疗通常在免疫抑制剂减量的基础上，选择性使用利妥昔单抗和mTOR抑制剂，情况允许时则考虑手术治疗辅以放、化疗方案。靶向治疗仍在不断研究之中，如能进一步在基因或分子水平理解免疫抑制增加恶性肿瘤发生风险的诱因和恶性肿瘤细胞的代谢特点，可采取针对性预防措施并研发新型诊断工具和更多的靶向治疗方案。