美沙拉嗪联合参苓白术散治疗溃疡性结肠炎的效果观察

尹平 郭朋璐 宋君宇

溃疡性结肠炎(UC)是一种病变局限于黏膜及黏膜下层的结肠慢性非特异性炎症性疾病，其临床症状以腹痛、腹泻、粘液脓血便为多见[1]。 病情轻重不等，病程长短不一，可反复发作，迁延不愈。我国溃疡性结肠炎的发病率低于欧美国家，但近年来呈明显上升趋势[2]。目前西医治疗本病多采用氨基水杨酸类、皮质类固醇和免疫抑制剂或生物制剂治疗，但因其存在不良反应大、复发率高、用药时间长等问题，不能满足临床需要。中医药用于该病治疗有助于提高症状缓解效果，降低远期复发风险及改善日常生活质量[3]。在临床实践中，中药和中西医结合疗法得到中西医学者及患者广泛认可[4]。中医治疗本病的辨证分型有7种，分别为：大肠湿热证、脾虚湿阻证、脾肾阳虚证、肝郁脾虚证、瘀组肠络证、寒热错杂证及热毒炽盛证[5]。其中，脾虚湿阻型UC在临床较为常见。本研采用美沙拉嗪肠溶片口服联合参苓白术散口服加保留灌肠，是中西结合、内外兼治的复合疗法，观察对脾虚湿阻型溃疡性结肠炎治疗的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部120例均为2017年5月至2019年5月我院消化内科门诊就诊的慢性复发型UC患者，随机分为2组。观察组60例，男31例，女29例；年龄26～65岁，平均(43.6±5.2)岁；病程 3～10年，平均(4.5±1.6)年；病情程度(依照改良的Mayo评分标准[6])：轻度27 例，中度33 例。对照组60例：男30例，女30例；年龄25～64岁，平均(42.3±5.6)岁；病程 3～9年，平均(4.3±1.8)年；病情分级：轻度26 例，中度34 例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断、纳入、排除标准

1.2.1 西医诊断标准[7]：①UC的诊断需结合临床症状、内镜黏膜表现及黏膜活检病理进行综合性分析。②UC的诊断需排除感染性和其他非感染性结肠炎，尤其是≤6周的腹泻需要与感染性肠炎相鉴别。③UC的临床表现为持续或反复发作的腹痛、腹泻、粘液脓血便、伴里急后重和不同程度的全身症状，病程多在4～6周。可伴有黏膜、皮肤、关节、眼及肝胆等的肠外表现，粘液脓血便是最常见的症状。④结肠镜检查示病变从直肠开始呈连续性、弥漫性分布。镜下可见黏膜血管纹理模糊、紊乱或消失、黏膜充血、自发性出血，可伴脓性分泌物附着；病变明显处可见弥漫性多发性糜烂出血或溃疡；病变日久可见结肠袋消失或变浅及假息肉和黏膜桥的形成。⑤黏膜活检建议多点活检，黏膜病理呈炎症性反应，同时可见有糜烂或隐窝脓肿结构改变及上皮变化。

1.2.2 中医诊断标准[5]：①主证：大便稀溏，有少量粘液或脓血；腹部隐痛；食少纳差。②次证：腹胀肠鸣；肢体倦怠；神疲懒言；面色萎黄。③舌脉：舌质淡胖或有齿痕，苔白腻；脉沉弱或濡缓。④症型确定：具备主证2项和次证1或2项，参考舌脉象和理化检查。

1.2.3 纳入标准：①符合上述中西医诊断标准；②病变为UC的初发型、慢性复发型活动期轻中度患者；③病变范围为左半结肠：包括直肠、乙状结肠、降结肠；④患者无肠外表现的并发症；⑤患者均经内镜及病理确诊；⑥年龄25～65岁；⑦所有患者自愿签署知情同意书。

1.2.4 排除标准：①中医证型不符合脾虚湿阻证者；②近两周内未接受过糖皮质激素、免疫抑制剂治疗者。③哺乳期、妊娠期女性，或有生育要求者；④诊断不明确，不能排除缺血性结肠炎及特异性结肠炎；⑤合并有严重的心肝肺肾等脏器功能不全者；⑥不能排除缺血性结肠炎及特异性结肠炎；⑦合并肠外表现或结肠并发症出现(如肠穿孔、癌变、中毒性巨结肠、多发肠息肉等)；⑧精神病患者及不能配合治疗者；⑨重度或缓解期溃疡性结肠炎患者。

1.2.5 伦理学：本研究符合医学伦理学标准，并经医院医学伦理委员会批准，取得患者及家属的知情同意

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组：给予美沙拉嗪肠溶片(葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司，国药准字H19980148)1 g，口服，3次/d。

1.3.2 观察组：观察组口服美沙拉嗪肠溶片用法同对照组，配合中药参苓白术散散口服加保留灌肠。中药口服方法：每次6 g,每日3次，用温水送服。参苓白术散由山西华康药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字Z14020346。中药灌肠方药组成： 党参30 g，白术15 g，茯苓30 g,山药25 g，扁豆15 g,薏苡仁30 g，桔梗6 g，甘草6 g(便脓血甚者，加败酱草15 g、黄连10 g；便溏伴完谷不化者加神曲、枳实各15 g；腹痛畏寒者加炮姜9 g，久泻气陷者加黄芪、升麻各12 g),由衡水市人民医院煎药室制成100 ml中药汤剂，保留灌肠，1次/d,每天傍晚肠内滴注治疗，操作方法：患者于治疗前排空大便，药液加热至37℃左右，倒入灌肠袋内，用润滑剂涂抹灌肠管，缓慢插入肛内，长度根据病变范围插入约15～20 cm，患者开始取胸膝卧位抬高30°，然后采用左侧、膝胸、右侧等不同卧位交替。使药液保留时间约2 h。

1.3.3 疗程：2组均连续治疗8周。

1.4 观察指标

1.4.1 血清炎性因子含量：2组患者治疗前后抽取患者静脉血，使用试剂盒均购于武汉汉博生物科技公司。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测2组治疗前后的血清炎性因子(IL-6、IL-8、TNF-α)的含量。

1.4.2 UC活动期疾病按严重程度分为轻、中、重度。本研采用改良的Mayo评分系统[6]和Azzolini内镜评分系统[8]，选取符合条件的轻中度患者入组。(1)记录治疗前后排便次数、便血等症状及内镜黏膜表现，参照的Mayo评分标准如下，排便次数：正常记为0分，比正常排便次数增加1～2次/d,记1分，比正常排便次数增加3～4次/d,记2分，比正常排便次数增加≥5次/d记3分；便血：未见出血记0分，不到一半时间内出现便中混血记1分，大部分时间便中混血记2分，一直存在出血记3分；内镜发现：正常或无活动性病变记0分，轻度病变(红斑、血管纹理减少、轻度易脆)记1分，中度病变(明显红斑、血管纹理缺乏、易脆、糜烂)记2分，重度病变(自发性出血，溃疡形成)记3分；医师总体评价：轻度病情记1分，中度病情记2分，重度病情记3分。3～5分为轻度活动，6～10分为中度活动，11～12分为重度活动。(2)所有患者治疗于8周前后分别进行结肠镜检查，根据Azzolini内镜下UC活动度分级标准记录积分，3分即黏膜溃疡；2分即黏膜糜烂并伴有自发出血，1分即黏膜充血水肿、触之出血，0分即黏膜无病变。所使用结肠镜均为日本产Olympus CF-260系列和CF-290系列电子内镜。

1.4.3 临床疗效、不良反应、复发率：观察2组临床疗效及治疗过程中出现的不良反应。疗效判定根据2018年《炎症性肠病诊段与治疗的共识意见》的疗效判定方法[7]：(1)缓解(显效)：临床症状消失，结肠镜复查见肠黏膜大致正常或无活动性炎症。(2)有效：临床症状基本消失，结肠镜复查见黏膜轻度炎症。(3)无效：临床症状、结肠镜复查均无改善。总有效率=缓解率+有效率。于治疗结束6个月后复查结肠镜，评估患者病情，记录复发病例。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 观察组缓解率、总有效率明显高于对照组(P<0.05)，复发率较对照组明显降低(P<0.05)。见表1。

表1 2组病例临床疗效比较

2.2 2组治疗前后Mayo和Azzolini评分比较 2组治疗前的Mayo评分和Azzolini评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后均较治疗前下降(P<0.05)，但观察组治疗后评分明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组Mayo和Azzolini评分比较 n=60,分,

2.3 2组患者血清炎性因子比较 治疗前2组血清IL-6、IL-8、TNF-α的含量差异均无统计学意义(均P>0.05)， 治疗后均较治疗前均降低(P<0.05)，且观察组降低较对照组更明显(P<0.05)。见表3。

表3 2组血清炎性因子含量比较

2.4 不良反应 对照组不良反应率为 6.7%，观察组不良反应率5.0%，2组均无严重的不良反应，不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组不良反应比较 n=60，例

3 讨论

溃疡性结肠炎是世界范围内常见的慢性炎性肠病，虽然我国发病率要低于欧美等发达国家，但近年来呈明显上升趋势[2]。因其发病率明显升高，而临床治愈率较低，成为较常见的疑难病。目前治疗多以缓解临床症状、提高患者生活质量为主。西医常用氨基水杨酸制剂、皮质激素类、硫嘌呤类、免疫抑制剂等药物治疗。对于UC的治疗，临床用“升阶梯”治疗方案，基础用药为氨基水杨酸制剂，在口服不明显或无效，则逐步升级治疗方案，在口服药物治疗的基础上，选择药物保留灌肠治疗，是低位UC的主要治疗方法[9]。有研究表明，直肠型、直-乙结肠型UC活动期患者在口服药物治疗的基础上，经长期、规律、得当的药物保留灌肠，可缩短治疗周期，降低复发率，提高UC治疗质量[10]。本课题对照组(西医组)美沙拉嗪肠溶片口服方法治疗。美沙拉嗪属于氨基水杨酸(5-ASA)类药，因其副作用小且能抑制氧自由基及白三烯产生，干扰前列腺素合成，发挥抗炎和抑制免疫反应的作用[11]，成为治疗轻、中度UC的首选用药。美沙拉嗪肠溶片可定向在回肠末端和结肠发挥抗炎效应。单纯应用西药治疗UC存在不良反应较多、停药后易复发的问题，中西医结合的方法已成为治疗本病的趋势。近年来，中医外治方法在治疗溃疡性结肠炎上凸显优势，国内文献竞相报道中药保留灌肠局部用药治疗溃疡性结肠炎的成功经验，肯定了中医外治法和中药复方制剂的疗效。溃疡性结肠炎中西医结合诊疗指南(草案)提出，UC的治疗方法应选择整体治疗与肠道局部治疗、西医药治疗与中医药治疗相结合[12]。对病变局限在直肠或直肠乙状结肠者，强调局部用药(病变局限在直肠用栓剂，局限在直肠乙状结肠用灌肠剂)，口服与局部用药联合应用疗效更佳[7]。 中医药参与UC的治疗，可有效改善患者体质、促进临床缓解，减少甚至停止使用美沙拉嗪，提高患者生活质量[5]。 本研在美沙拉嗪基础上联合参苓白术散口服加保留灌肠，发现比单纯使用美沙拉嗪疗效明显提高。

参苓白术散源于《太平惠民和剂局方》，由人参、白术、陈皮、山药、薏苡仁、茯苓、甘草、桔梗等中药制成，具有健脾益气、渗湿止泻的功效，脾气健运，湿邪得除，而诸证自除。本研观察组应用此方口服加灌肠联合美沙拉嗪治疗UC缓解率及总有效率 ，明显高于对照组(P<0.05)，且复发率较低(P<0.05)。Mayo和Azzolini评分明显低于对照组(P<0.05)，说明观察组方法更有利于促进患者临床症状的改善及溃疡面的愈合。中药现代药理研究也表明本方具有调节肠道水液代谢、抑制炎性反应、修复肠黏膜屏障、增强结肠动力及调节肠道菌群等作用[13]。其作用机制可能为：参苓白术散通过抑制NF-κB信号通路抑制肠道黏膜内炎性因子，明显减轻肠道炎细胞的浸润，减少黏膜腺体的损伤[14]；加之中药灌肠治疗不仅能使药液直接作用于病灶，具有消肿抗炎、改善肠道微环境、促进溃疡愈合的功效。还由于特殊的给药治疗方式使得药物不存在对消化道的刺激现象，具有较低的不良反应，安全性较高。研究结果显示2组均未见明显不良反应。

UC的发病机制尚不明确。目前认为该病的主要发病机制与免疫机制异常相关[15]。 随着对UC的深入研究，表明促炎因子(IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α以及干扰素等)和抗炎因子(IL-4、IL-10)失衡在UC发病中起到关键作用[16]。李姿慧[17]等通过动物实验研究发现炎性细胞因子IL-6、TNF-α、IL-8等水平升高，能促使肠过度炎症，使得肠道组织受损，参苓白术散可改善大鼠结肠组织NF-ΚBp65蛋白表达，降低血清IL-6、TNF-α、IL-8水平，从而有助于肠黏膜修复。IL-6在溃疡性结肠炎发病机制及随后的溃疡性结肠炎相关结肠肿瘤形成中，主要通过STAT3信号通路发挥重要作用。有研究显示，活动期溃疡性结肠炎患者血清IL-6水平明显高于非活动溃疡性结肠炎，且随着病情程度加重其水平明显升高[18]。IL-8主要由单核巨噬细胞产生，能够吸引和激活中性粒细胞，促使其定向游走到炎性反应部位，并释放一系列活性产物，导致局部的炎性反应的发生[19]。TNF-α能激活上皮细胞，诱导趋化因子，促使中性粒细胞聚集在结肠黏膜炎症区域，促进或加重肠黏膜的损伤[20]。本研结果显示，治疗后2组患者的炎性因子IL-6、IL-8、TNF-α均较治疗前有所降低，但与对照组相比，观察组下降程度更显著(P<0.05)；说明参苓白术散联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎能有效减轻炎性反应，调节体内炎症过激状态，这也可能是促进肠黏膜修复、加速溃疡面愈合的机制。

综上所述，美沙拉嗪联合参苓白术散治疗溃疡性结肠炎疗效确切，安全性较好，复发率低，值得推广。