艾普拉唑肠溶片联合铋剂四联疗法对幽门螺杆菌感染患者糖脂代谢的影响

唐斌 冷衍恩 白映涛 舒欧 蒋波 李月平 邹俊

幽门螺杆菌(helicobacter pylori，H.pylori)是一种革兰氏阴性菌，可定植于胃黏膜表面上皮细胞，它对人体的损伤由细菌和宿主共同发挥作用，H.pylori感染被认为是萎缩性胃炎、十二指肠溃疡、胃癌、结直肠癌等多种胃肠道疾病相关[1]。H.pylori感染率受年龄、社会环境因素、生活方式、经济条件、遗传因素等多种因素影响，在我国人群中的感染率约为52.25%[2]。临床研究指出，H.pylori感染与代谢性疾病、心脑血管疾病、神经系统疾病等胃肠外疾病相关[3]。研究表明由于持续性炎性反应，H.pylori感染者体内炎性因子持续释放，导致H.pylori感染者产生胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)[4]。此外，炎性因子、脂代谢酶的异常、氧化应激水平增高等因素可造成Hp感染者脂质代谢紊乱、损伤血管内皮细胞、促进动脉粥样硬化进展[5]。根除Hp感染有利于患者降低代谢紊乱及心血管疾病发生的风险[6]。肌联素(Myonectin)为一种新型肌肉因子，在肌肉组织中参与糖脂代谢及炎症的调节，在IR中也发挥着重要作用[7]。本项研究旨在明确新一代质子泵抑制剂艾普拉唑肠溶片联合铋剂四联疗法对Hp感染者糖脂代谢紊乱及肌联素水平的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本项研究为前瞻性研究，样本量估算公示n=[(μα+μβ)/δ]2[π1(1-π1)+π2(1-π2)]， 将检验水准α设为0.05，1-β设为0.8，π1、π2分别为2组患者H.pylori根除率，参考国内杨琼等[8]报道，估算样本量n=52例，将20%的脱落率计算入内，最终选取2019年1月至2020年6月于我院消化内科门诊住院治疗的126例H.pylori感染患者作为研究对象，将其分为研究组和对照组，每组63例。纳入标准：(1)年龄>18周岁；(2)近7 d内经13C呼气试验或胃镜黏膜下活检，检查结果参照《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》中诊断为H.pylori感染阳性者[9]；(3)近30 d内无抗生素和抑酸制剂用药史；(4)对本项研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：(1)依据《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》诊断为2型糖尿病或既往诊断为1型糖尿病者[10]；(2)近3个月内有外科手术史及消化道出血者；(3)合并严重肝肾功能不全、恶性肿瘤及血液系统疾病、自身免疫病、精神系统疾病等影响本项研究者；(4)临床资料缺失，中途退出本项研究者。

1.2 方法 研究组采用14 d四联疗法，艾普拉唑肠溶片(广东珠海丽珠集团丽珠制药厂，5 mg/片)，5 mg/次，2次/d；阿莫西林胶囊(石药集团中诺药业有限公司，规格：0.25 g/粒)，1g/次，2次/d；克拉霉素片(上海现代制药有限公司，0.25 g/片)，0.5 g/次，2次/d；枸盐酸铋钾胶囊(广东珠海丽珠集团丽珠制药厂，110 mg/粒)，220 mg/次，2次/d，进行根除H.pylori治疗；对照组给予相同的安慰剂治疗14 d；在药物治疗过程中医师给予2组患者合理运动、饮食习惯、生活方式指导；2组患者均于药物治疗完成8周后评价相关指标。

1.3 观察指标 (1)建立临床资料调查表，收集包括患者年龄、性别、体重指数(body mass index，BMI)、是否吸烟、是否饮酒、医疗费用支付类型、文化程度在内的一般临床资料；(2)药物治疗前后采集患者清晨空腹血样，室温静置30 min，2 000 r/min，5℃离心10 min后，吸取上清，放入-80℃冰箱待测，采用全自动生化分析仪(瑞士罗氏公司Cobas C501)检测患者空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)；(3)Myonectin、人胰岛素水平检测试剂盒购自美国R&D Systems公司，采用酶标仪(美国赛默飞世尔公司，Multiskan FC)，酶联免疫吸附法(ELISA)检测Myonectin，空腹胰岛素水平(FIns)，稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)计算公式为：FPG×FIns/22.5；(4)H.pylori感染根除以8周后ITT分析和PP分析结果为准。

2 结果

2.1 一般临床资料比较 最终回收有效数据106份，样本回收率为84.13%，自行退出20例，其中对照组54例，研究组52例。2组患者年龄、性别比、BMI、是否吸烟、是否饮酒、医疗费用支付类型、文化程度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 研究组患者H.pylori根除率 按ITT分析，研究组患者H.pylori根除率为 90.38%(47/52)。按PP分析，研究组患者H.pylori根除率为 94.23%(49/52)。

2.3 2组患者治疗前后血糖相关指标比较 治疗前2组患者FPG、Fins、HOMA-IR、Myonectin 水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后研究组患者FPG、FIns、HOMA-IR、Myonectin水平均低于治疗前，其中研究组患者FPG、FIns、HOMA-IR、Myonectin水平低于对照组患者。见表2。

2.4 2组患者治疗前后血脂指标水平比较 治疗前2组患者TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后研究组患者TC、TG、LDL-C水平均低于治疗前，其中研究组患者TC、TG、LDL-C水平均低于对照组患者，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

表1 一般临床资料比较

表2 2组患者治疗前后血糖相关指标比较

表3 2组患者治疗前后血脂指标水平比较

2.5 研究组患者Myonectin 变化与各代谢指标变化的相关性 采用Pearson 相关分析，Myonectin变化水平ΔMyonectin与糖脂代谢指标变化水平ΔFPG、ΔFIns、ΔHOMA-IR、ΔTC、ΔTG、ΔLDL-C呈正相关，进一步将ΔMyonectin作为因变量，将ΔFPG、ΔFIns、ΔHOMA-IR、ΔTC、ΔTG、ΔLDL-C作为自变量，进行多元线性回归，结果显示研究组患者治疗后ΔMyonectin与ΔFIns、ΔHOMA-IR、ΔTC呈正相关。见表4、5。

表4 研究组患者Myonectin 变化与各代谢指标变化的相关性

表5 研究组患者Myonectin 变化与代谢指标变化的多元线性回归分析

3 讨论

由H.pylori感染诱发的胃肠道疾病及胃肠道外疾病已经成为威胁我国人群健康的公共卫生问题。本项研究所使用的艾普拉唑肠溶片为新一代质子泵抑制剂，与埃索美拉唑在根除H.pylori感染疗效方面无明显差异[11]，在常用的铋剂四联方案中，甲硝唑耐药率相对较高，左氧氟沙星通常不用于H.pylori感染的初次根治，本项研究所选用的含阿莫西林和克拉霉素铋剂四联方案在临床实践中阿莫西林耐药率较低，而克拉霉素具有快速的体外杀菌活性，对H.pylori感染具有较高的根除率，本项研究结果发现研究组患者H.pylori根除率为 90%左右，与国内郭涛等[12]报道相符，提示含艾普拉唑的铋剂四联疗法具有较高的H.pylori感染根除率。

研究表明，H.pylori感染导致的持续性的炎性因子及血管活性物质的释放，与IR密切相关，其机制与H.pylori感染者释放炎性因子抑制胰岛素受体磷酸化、降低细胞膜葡萄糖转运蛋白表达等因素相关[13]。而胰岛素参与体内的糖代谢，IR可造成H.pylori感染者糖代谢紊乱，研究表明在2型糖尿病患者中根除H.pylori感染可改善患者的糖代谢紊乱[14]。本项研究发现药物治疗后，研究组患者FPG、FIns、HOMA-IR均低于治疗前，与对照组相比也较低，提示含艾普拉唑的铋剂四联疗法能够改善H.pylori感染者的糖代谢状况。持续性的H.pylori感染在引发IR的同时，宿主自身白介素-1，白介素-6，肿瘤坏死因子-α等炎性因子的高表达能够刺激脂肪组织，影响肝脏的脂肪酸合成，进一步引发脂蛋白酯酶、羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶等脂代谢相关酶发生异常，导致H.pylori感染者脂肪代谢发生紊乱[15]。本项研究发现治疗后研究组患者TC、TG、LDL-C水平均低于治疗前，也低于对照组患者，提示含艾普拉唑的铋剂四联疗法能够改善H.pylori感染者的脂代谢状况。

血糖高胰岛素钳夹技术是检验IR的金标准之一，由于其检测步骤繁琐，耗时较长，临床上以HOMA-IR来评估IR，然而目前并无HOMA-IR的正常参考范围，在不同人群中HOMA-IR的上限值介于2～3[16]。本项研究选用了肌联素这一肌肉因子观察含艾普拉唑的铋剂四联疗法对H.pylori感染患者糖脂代谢的影响，肌联素的表达可由瘦素调节，由机体自身的营养状况激发，与正常人群相比糖代谢异常及糖尿病患者肌联素水平明显升高，肌联素参与糖脂代谢并于IR相关[17]。本项研究发现药物治疗后，研究组患者肌联素水平较治疗前降低，且低于对照组患者，进一步发现肌联素变化水平Δ肌联素与糖脂代谢指标变化水平ΔFPG、ΔFIns、ΔHOMA-IR、ΔTC、ΔTG、ΔLDL-C呈正相关，多元线性回归分析研究组患者治疗后Δ肌联素与ΔFIns、ΔHOMA-IR、ΔTC呈正相关，说明含艾普拉唑的铋剂四联疗法能够改善H.pylori感染者肌联素水平，其对H.pylori感染者糖脂代谢的机制可能与改善肌联素水平相关。

综上所述 ，含艾普拉唑的铋剂四联疗法能够有效根除H.pylori感染，改善H.pylori感染者糖脂代谢状况，降低其肌联素水平，肌联素可能与含艾普拉唑的铋剂四联疗法改善糖脂代谢的作用机制相关。