他汀类药物和体外膜肺氧合装置植入后血液相容性不良事件的关系

雷 白 侯剑峰 胡盛寿

中国医学科学院阜外心血管病医院外科，北京 100037

血液相容性是指体外膜肺氧合装置（extra-corporeal membrane oxygenation，ECMO）管路接触面与循环系统各个血液要素间的激活以及消亡的关系[1]。血液相容性不良事件（hemocompatibility related clinical adverse events，HRAEs）主要表现为出血和血栓事件，易发生于心源性休克（postcardiotomy cardiogenic shock，PCS）患者ECMO 植入术后，给术后管理造成困难[2]。有文献报道HRAEs 的影响因素较为复杂，包含了血流搏动性减少、心房颤动等自身危险因素及临床管理[3-6]等因素，而继续探索HRAEs 的发生因素可以有效地预防ECMO 植入术后不良事件的发生，因此研究HRAEs的危险因素及防治办法可以提升ECMO 植入术后精确管理的水平。

HRAEs 的诱导因素不清，其中高脂血症导致的血液黏稠度增加可能是其危险因素，因此临床上常选择他汀类药物进行降脂治疗，但是HRAEs 常发生在术后短期内，而他汀类药物会影响血液系统，因此他汀类药物对HRAEs 的影响需要深入研究。本研究选取中国医学科学院阜外心血管病医院（以下简称“我院”）植入ECMO 的患者进行术后随访以探索他汀类药物与HRAEs 的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2008 年2 月至2016 年4 月我院280 例PCS 患者接受ECMO 植入患者的临床资料，其中男198 例，女82 例，年龄≤63 岁。

1.2 研究方法

根据患者有无服用他汀类药物分为他汀组和非他汀组，观察从观察起点（植入当日）至观察终点（植入术后60 d）内HRAEs 的发生情况，通过查阅病例，回顾患者基本特征，包括年龄、身高、体重、性别、平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）和术前血浆凝血酶原时间-国际标准化比值（PT-INR）；并发症，包括缺血性疾病、糖尿病、心房颤动、卒中史、室性心动过速史、术后右心衰竭；其他用药，包括阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）、β 受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂、地高辛的情况，并计算体重指数（body bass index，BMI），BMI=体重（kg）/身高（m）2。

ECMO 植入术后早期HRAEs 主要包括：溶血事件、泵内血栓、神经系统并发症、出血事件[7]。

1.3 统计学方法

采用SAS（OnDemand for Academics）和R 语言进行统计分析。正态分布计量资料采用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t 检验，非正态数据描述为中位数（四分位数间距）[M（Q）]，两组之间比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确检验进行比较。使用Kaplan-Meier 法分析计算不同组别间免于HRAEs 的发生率，组间比较采用Log-rank 检验。单变量COX 风险回归分析进行单因素分析。将单因素中P ＜0.10 的变量纳入多变量COX 风险回归分析以探索独立影响因素。倾向性评分进行匹配，对研究结果进行验证，匹配变量为研究对象基本特征（年龄、性别和BMI）及多因素COX 风险比例中阳性混杂因素，他汀组和非他汀组匹配比例为1∶2。倾向性评分采用logistic 回归模型计算。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象一般资料

非他汀组共212 例，他汀组68 例。共有57 例（20.36%）植入术后发生HRAEs，非他汀组发生40 例（18.87%），他汀组发生17 例（25%）。他汀组同时具有缺血性疾病、室性心动过速史和术后右心衰竭的比例高于非他汀组（P ＜0.05 或P ＜0.01），服用阿司匹林的患者同时服用他汀类药物的比例高于不服用他汀类药物患者（P ＜0.01），但同时服用ACEI/ARB、β 受体阻滞剂、醛固酮的比例要低（均P ＜0.01）。见表1。

表1 研究对象一般资料

2.2 他汀类药物对ECMO 植入术后早期HRAEs 发生的影响

通过Log-rank 检验后，发现随访60 d 后，与非他汀组比较，他汀组更易发生HRAEs，差异有统计学意义（χ2=6.003，P=0.014）。见图1。

图1 他汀组与非他汀组间不发生HRAEs 概率的比较

2.3 ECMO 植入术后早期HRAEs 发生率比较

非他汀组与他汀组的溶血事件、泵内血栓和卒中事件的发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），他汀组出血事件发生率高于非他汀组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 他汀组与非他汀组HRAEs 事件发生率的比较[例（%）]

2.4 ECMO 植入术后早期HRAEs 相关的危险因素

单因素与多因素分析发现，服用他汀类药物可能是HRAEs 发生的危险因素[HR（95%CI）：2.15（1.10～4.20），P=0.025]，年龄（每增加10 岁）同样可能增加发生HRAEs 风险[HR（95%CI）：1.346（1.167～1.553），P ＜0.001]，MAP 则可能降低发生HRAEs 风险[HR（95%CI）：0.955（0.942～0.968），P ＜0.001]。见表3。

表3 HAREs 发生危险因素分析

2.5 倾向性评分配对

利用倾向性评分选择了68 个服用他汀患者和122 个未服用他汀患者，匹配容差为0.1，匹配前L1量为0.871，匹配后为0.832。匹配后，发现相对于未服用他汀患者，服用他汀患者更易发生HRAEs，差异有统计学意义（χ2=7.130，P=0.008）。见图2。

图2 倾向性评分配对后他汀组与非他汀组患者不发生HRAEs概率的比较

3 讨论

血液相容性最早由Mehra 提出用来评价左心室辅助装置（Heart Mate Ⅲ）植入后6 个月的临床结果，观察患者有无严重出血事件以及神经系统并发症，评分标准就是HCS 评分[9]。Mehra[1]提出的HCS 评分包含了溶血事件，我院心血管中心ECMO 植入术后虽然发生溶血事件，但是我院ECMO 从安装到管理的流程有独到的优势，能够及时监测血液学指标并补充丢失的血液成分，因此及时终止了溶血事件。

我院植入ECMO 的患者中，缺血性心肌病、冠心病、脑栓塞及贫血等缺血性疾病占比很高[10]。本研究也发现服用他汀类药物患者的缺血性疾病比例较高，这是因为服用他汀类药物的患者基础病史复杂，大多合并严重心脑血管疾病及外周血管疾病。另外，本研究显示，他汀组患者患有心动过速史和术后右心衰竭的比例较高，这是因为两组患者心功能不同。有研究显示，仪器的机械故障以及术后右心功能衰竭同样会导致装置内形成血栓[11-14]，已有学者证实ECMO 植入术后心功能持续得不到改善会使生存率降低[15]。

本研究患者在ECMO 植入术前合并高脂血症病史者，术后给予口服他汀类药物，主要包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀以及辛伐他汀。本研究发现，服用他汀类药物的患者发生HRAEs 的比例较高，未服用他汀类药物的患者发生HRAEs 的比例较低。他汀类药物虽可减轻高脂血症，但会影响患者的血液流变学[16-17]，使患者的血液相容性不稳定，这可能是服用他汀类药物患者的HRAEs 发生率高的原因。另外，服用他汀类药物的患者基础病史严重，心功能更差，出血事件更多。

本研究还发现他汀组出现出血事件比例较高。有研究显示，血液流变学的异常会影响红细胞的生存环境[16-18]。可能原因为服用他汀类药物的患者血脂水平较高，ECMO 运行期间红细胞破坏更严重，造成更多出血事件。经研究发现，ECMO 运行期间，继发于动静脉畸形所导致的胃肠道出血，形成机制是肿瘤坏死因子和血管生成素-2 组成的炎症信号级联反应[19-21]。本研究患者有3 例胃肠道出血（每个患者出血部位＞2 处），由于我院手术团队经验丰富及设备完备，出血患者均能够及时得到干预。

本研究还发现年龄可能是HRAEs 的危险因素。已有研究发现年龄＞60 岁是ECMO 植入术后死亡的独立危险因素[22-24]。Lushaj 等[25-26]报道了植入ECMO术后>65 岁的患者有更高的脑血管风险。本研究认为高龄患者（＞65 岁）血液系统耐受机械辅助装置管路的能力变差，因此患者发生出血和血栓事件的风险增加。本研究还发现MAP 可能是HRAEs 的保护因素，可能是因为患者植入ECMO 术后充足的动脉血压保证了循环系统的稳定，因此发生HRAEs 的可能性降低。

综上所述，本研究揭示了他汀类药物可能是发生HRAEs 的独立危险因素，对ECMO 植入术后并发症的管理有重要的提示作用，应引起临床医师重视。本研究内容为我院单中心首次发现，样本量较小，后续会继续研究他汀类药物与不良事件之间的关系。