COVID-19与心血管代谢性疾病的临床研究进展

韩 拓，苑 昊，叶琳樱，江 旭，白 亮，王聪霞

1西安交通大学第二附属医院心血管内科，陕西 西安 710004；2西安交通大学基础医学院，陕西 西安710061

2019年12月，COVID-19疫情爆发［1］。截止2021年1月31日，全球200多个国家和地区已累及逾1亿人被确诊感染，其中死亡病例已逾200 万例［2］。SARSCoV-2主要侵犯下呼吸道，导致肺部损伤，引起发热、咳嗽、胸闷、气短等呼吸系统症状［3］。同时，COVID-19患者还表现出严重的心血管系统损害，包括心肌损伤、心律失常、血栓形成，甚至诱发急性冠状动脉综合征［4］。研究发现，25%～50%的COVID-19患者合并心血管代谢性疾病（CVMD），并与病情严重程度和临床结局密切相关［5］。本文将就COVID-19与心血管代谢性疾病最新研究进展进行回顾，并探讨SARS-CoV-2引起心血管损伤机制，以期为新型冠状病毒感染合并心血管代谢性疾病患者临床诊治提供理论依据。

1 COVID-19与心血管疾病

COVID-19患者普遍合并慢性基础疾病，其中高血压、糖尿病、心脑血管系统疾病等最为常见。Huang等［3］最早报道国内41例COVID-19确诊病例中，20%合并糖尿病，15%合并高血压，15%合并心血管疾病。Zhou等［6］纳入武汉金银潭医院和武汉肺科医院收治的191例确诊患者，其中48%存在合并症，高血压最常见（30%），其次分别是糖尿病（19%）和冠心病（8%）。Guan等［7］纳入来自全国522家医院的1099例确诊患者中，23.7%患者至少合并一种基础疾病，其中15.0%合并有高血压，7.4%合并糖尿病，2.5%合并冠心病；危重患者中合并基础疾病比例更高，23.7%合并高血压，16.2%合并糖尿病，5.8%合并冠心病。而在COVID-19死亡病例中前3位合并症分别为高血压（53.8%）、糖尿病（42.3%）以及冠心病（19.2%）［8］。CVMD还与COVID-19临床结局密切相关，合并CVMD的肺炎患者死亡率更高。国内研究报告了内地44672例确诊病例中，死亡1023例，粗病死率2.3%。其中未报告合并症患者粗病死率约为0.9%，而合并CVMD 粗死亡率为10.5%，糖尿病为7.3%，高血压病为6.0%［9］。可见，COVID-19患者合并CVMD基础疾病非常普遍，其病情严重程度与死亡率显著升高。

目前关于COVID-19与CVMD之间的高共患病率的确切机制尚不清楚，可能与高龄人群CVMD患病率普遍较高有关［10］。COVID-19患者发病率和死亡率随年龄显著增加，70～79岁患者死亡率为8.0%，80岁以上则为14.8%［5］。因此，有学者认为COVID-19患者普遍合并高血压，可能是由于年龄及其他合并症等混杂因素引起，并无可靠证据表明高血压是罹患COVID-19的独立危险因素［11］。此外，衰老引起的免疫功能缺陷，可导致病毒脱落时间延长，体内长期大量复制从而促进炎症反应，致使淋巴细胞耗竭、病情进展加重［12］。淋巴细胞减低是COVID-19临床常见特征，60%～80%的患者合并有淋巴细胞减低，危重患者中比例更高［3,7,13］。重症COVID-19患者淋巴结和脾脏内，产生记忆B细胞的生发中心与BCL-6+滤泡辅助性T细胞明显减少，可能与感染后继发的“细胞因子风暴”有关［14］。此外，感染SARS-CoV-2后可激活STAT1/IRF3炎症信号通路，上调XAF1-、TNF-和Fas 通路，或可诱导T 细胞凋亡增加［15］。血管紧张素转化酶2（ACE2）已被证实是SARSCoV-2入侵机体的膜受体［16］。ACE2广泛分布于人体心脏、肾脏、肺脏、胃肠道及睾丸等组织脏器中［17］，能够拮抗经典RAS系统的激活，保护器官免遭炎症、氧化应激过度损伤，抵抗高血压、糖尿病和心血管疾病的发生发展［18］。有学者指出，使用RAS抑制剂，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）或血管紧张素受体拮抗剂（ARBs)，可上调体内ACE2受体表达，或可导致SARS-CoV-2易感性增加［19］。基于动物实验结果表明，使用ACEI/ARBs可上调组织内ACE2表达，但值得注意的是其所使用药物浓度远高于临床生理剂量。此外，目前尚缺乏直接临床人群研究证据，尤其是ACEI/ARBs对于气道上皮与Ⅱ型肺泡上皮内ACE2表达影响［20］。目前，国内外多项临床研究并未证实使用ACEI/ARB与COVID-19临床不良结局之间的相关性［21］，甚至还可降低合并高血压患者住院期间全因死亡风险［22］。意大利一项多中心横断面调查分析发现，COVID-19幸存患者中ACEI使用率显著高于非幸存者［23］。纽约市一项大型观察性队列研究结果表明，使用ACEI/ARBs与未使用人群的SARS-CoV-2感染阳性率并无明显差异，检测阳性患者中病情严重程度在两组人群间亦无显著差异［24］。国内一项多中心、观察性研究则证实，合并高血压的COVID-19住院患者中，使用ACEI/ARBs患者相比未使用ACEI/ARBs或使用其他类降压药患者其全因死亡率均显著降低［22］，并且单独使用ACEI或ARBs类患者，其28天死亡率并无显著差异［25］。其潜在机制可能包括：SARS-CoV-2结合ACE2受体后引起膜表面ACE2下调，从而导致ACE-Ang II-AT1R经典通路相对亢进，促进氧化应激与炎症反应［26］。而ACEI/ARBs的使用可抑制RAS过度激活所介导的上述促炎、促氧化应激损伤，从而改善COVID-19患者的临床预后。

2 COVID-19与心血管损伤

研究表明，COVID-19患者可出现严重的心血管系统损害，包括心肌损伤、心律失常、血栓形成，甚至诱发急性冠状动脉综合征［4］。其中急性心肌损伤最为普遍，表现为肌钙蛋白I、肌酸激酶等心肌损伤标志物升高［3,6-7,27］。最新研究表明，心脏损伤标志物升高与COVID-19患者28天死亡率显著相关，并且发现此类标志物的预后临界值可能远低于当前临床所采用的参考标准［28］。一项纳入416例确诊COVID-19患者的队列研究，发现19.7%的患者在住院期间发生心脏损伤，并且是患者院内死亡的独立危险因素［29］。武汉大学中南医院收治的138例确诊病例中，16.7%患者出现心律失常，7.2%患者出现急性心脏损伤［13］。李艺等［30］研究指出COVID-19患者可出现包括ST-T改变、各类心律失常、QTc间期延长及异常Q波等多种心电图改变。针对100名COVID-19康复患者进行心脏MRI检查，发现78名康复患者存在心血管异常表现，其中60人仍存在持续心肌炎症迹象，提示COVID-19可能导致长期心血管后遗症［31］。部分感染COVID-19患儿还可出现类“川崎病”样表现，甚至出现冠脉扩张或冠脉瘤，随后被诊断为“儿童多系统炎症综合征”［32-33］。此外，约40%的COVID-19患者出现血清D-二聚体显著升高［7］，D-二聚体>1 μg/mL亦是COVID-19患者住院期间死亡的独立危险因素［6］。

目前有关SARS-CoV-2引起心血管损伤的机制研究正在不断深入。早期研究发现COVID-19患者心脏病理切片仅见少数单核细胞炎性浸润，并无其他实质性损害［34］。而最近一项尸检分析则提示，约60%的COVID-19死亡患者心肌细胞中存在病毒，超过40%患者病毒负荷较高［35］。基于多能干细胞诱导的类器官模型证实，SARS-CoV-2可侵入心肌细胞［36］，或可直接导致心肌损伤。COVID-19患者还可出现低氧血症、呼吸衰竭、休克/低血压、持续性快速性心律失常、严重心动过缓、贫血等表现，都可导致心肌氧供需失衡，引起或加重心肌损伤［37］。病毒感染激活肺脏免疫细胞，后者大量释放TNFα、IL-6等炎症因子，导致“细胞因子风暴”，也可参与心肌损伤过程［38］。炎症趋化因子还可促进易损性粥样斑块进展破裂，诱导促凝血因子产生和血流动力学变化，导致局部缺血和血栓形成［39-40］，诱发急性冠脉综合征。此外，血管内皮细胞表面亦存在ACE2受体，SARS-CoV-2可通过直接感染内皮或免疫介导的免疫细胞募集导致与细胞凋亡相关的广泛内皮功能障碍［41］。COVID-19死亡患者肺血管内皮细胞中ACE2水平较高，肺毛细血管内可见微小血栓形成，且血栓数量是死于流感人群的9倍［42］。内皮损伤继发凝血功能障碍，导致血管内微血栓形成和弥散性血管内凝血（DIC）发生，血小板消耗性减低、继发性纤溶系统亢进，血清D-二聚体升高［43］。

3 COVID-19与代谢性疾病

COVID-19患者合并糖尿病非常普遍［7,13,38］，这可能与糖尿病人群高患病率有关。刘冰等［44］在对529例确诊患者分析后发现，10.3%患者入院时合并有糖尿病，在由轻症进展为重症的68例患者中17.6%合并有糖尿病。英国一项超170万人群研究，累及追踪到1万余例COVID-19相关死亡，分析发现糖尿病同男性、高龄等均是COVID-19患者死亡危险因素［45］。与非糖尿病患者相比，合并2型糖尿病（T2DM）的COVID-19患者需要更多的医疗干预，其死亡率和多器官损伤发生率明显增加；相反，血糖控制理想者，较血糖控制欠佳者院内死亡率则显著降低［46］。最新研究表明，高血糖可加速肺部单核/巨噬细胞中SARS-CoV-2病毒复制，增加IL-6等炎症介质释放，并抑制T细胞抗病毒免疫作用［47］。此外，人类胰腺α和β细胞存在ACE2受体［48］，已经证实可被SARS-CoV-2直接感染［36］。因此，COVID-19与糖尿病之间存在双向作用：糖尿病患者感染SARS-CoV-2后预后更差，COVID-19也可成为新发糖尿病的诱因［49］。

肥胖也是COVID-19重要危险因素之一，随着体质指数BMI 增加，COVID-19 死亡风险逐渐升高［45］。Gao等［50］纳入150名COVID-19患者研究发现，相比于BMI正常范围者，BMI≥25 kg/m2的肥胖患者入院时血浆CRP水平更高，淋巴细胞计数更低，住院时间更长，发展为重症者比例更高。Tartof 等［51］回顾了6916 例COVID-19患者病历记录，发现相比于正常BMI范围者，BMI介于40～45 kg/m2和BMI≥45 kg/m2的患者总体死亡风险比分别为2.68（95%CI:1.43～5.04）和4.18（CI:2.12～8.26）。然而，上述研究结果尚存在一定争议。Anderson等［52］研究纳入2466例住院患者，发现65岁以下肥胖患者入院期间插管或死亡风险显著升高，而≥65岁患者中则无显著相关性。BMI值与入院时CRP、血沉、肌钙蛋白及D-二聚体水平亦并无相关性［52］。目前关于COVID-19合并肥胖患者不良预后的相关机制尚待明确。腹部脂肪过多可限制肺脏舒张影响生理通气［53］，加重患者低氧血症与呼吸衰竭。肥胖患者体内处于低度炎症状态，促炎因子所介导的免疫反应抑制，可导致SARS-CoV-2易感性增加和病毒的清除延迟［54］。脂肪组织中亦存在ACE2受体［26］，可作为体内SARS-CoV-2病毒潜在贮存库，从而延长病毒释放时间［55］。此外，COVID-19患者中可能存在“肥胖生存悖论”。既往研究发现，相比于BMI正常的糖尿病患者，超重和轻度肥胖者心血管死亡和总死亡风险降低20%［56］。尽管肥胖增加了SARS-CoV-2感染风险以及插管和面罩通气的困难，但COVID-19合并肥胖患者死亡风险可能会降低，这可能与向肥胖患者提供更积极的治疗以及代谢储备增加等因素有关［57］。

4 小结

CVMD 患者是COVID-19 感染的高风险人群，COVID-19合并CVMD患者临床症状与预后结局往往更为严重。而心血管损伤在COVID-19患者中亦较为常见，临床诊治过程中应当予以重视。CVMD患者应严格按照指南指导，继续服用他汀、β受体阻滞剂、ACEI/ARBs、阿司匹林等稳定斑块药物治疗，提供心脏保护［5］。院内使用他汀类药物可显著降低COVID-19患者的死亡风险，可能与他汀类药物对于免疫系统调节作用有关［58］。糖尿病患者则应注意监测血糖并控制在理想范围内，避免感冒、受凉等使免疫力降低。一项回顾性队列研究发现，在合并T2DM的COVID-19患者中二甲双胍的使用与酸中毒的发生率显著相关，但与28 d死亡率并无明显相关性。此外，二甲双胍的使用还与减少心力衰竭和炎症反应显著相关［59］。对于出现心血管损伤的COVID-19患者，应根据临床表现与病情严重程度进行个体化治疗，包括心电监护、一般支持和高级生命支持治疗，积极处理合并症［28］。早期筛查重视、及时有效诊治，对于降低重型及危重型COVID-19合并心血管病患者的死亡率，将会起到非常重要的作用。