TACE联合塞来昔布和醋酸奥曲肽对中期及进展期肝癌疗效及预后的影响

张 浩，卢立杰，潘佳佳

(1.浙江省温州市中心医院消化内科 325000；2.浙江省温州市人民医院放射科 325000)

原发性肝细胞癌(HCC)是世界较为常见的恶性肿瘤之一，现阶段我国肝癌人数占全世界半数以上[1]。肝癌起病隐匿，临床症状不明显，多数患者确诊时已处于中晚期，耽误了最佳治疗时机。肝动脉化疗栓塞术(TACE)是临床治疗中期肝癌的推荐手段[2-3]，短期内能够取得较高的疾病控制率(DCR)，然而对肿瘤组织的清除能力并不完全，治疗后转移及复发率高[4]。因此，寻找一种能治疗不可切除HCC的有效方法，如抑制肿瘤血管再生的药物是目前临床研究关注的焦点。有研究表明，肝癌细胞中环氧化酶(COX)-2呈高表达状态，且COX-2的表达情况与肝癌细胞增殖分化、转移级肿瘤血管新生密切相关[5]。塞来昔布作为COX-2的特异性抑制剂，可抑制肝癌细胞增殖并诱导其凋亡[6]。醋酸奥曲肽作为长效奥曲肽，是一种生长抑素，具有肿瘤抑制及免疫调节的作用，研究发现该类药物可改善晚期肿瘤患者疗效及生存质量[7-8]。 TONG 等[9]研究发现，TACE联合奥曲肽、塞来昔布可发挥协同作用来抑制HCC的生长及转移。然而这种联合方案对中期、进展期HCC患者的临床疗效目前仍未明确，国内外也少见相关报道。为此，本研究以中期和进展期HCC患者为研究对象，通过TACE、TACE联合塞来昔布、ACE联合塞来昔布及醋酸奥曲肽方案治疗中期及进展期HCC患者，观察不同治疗方案对其肿瘤控制情况、患者生存情况及药物不良反应的影响，为该类患者临床方案选择提供一定的理论基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年7月至2017年6月在浙江省温州市中心医院及浙江省温州市人民医院确诊的肝癌巴塞罗那分期(BCLC)为B、C级的患者113例。纳入标准：(1)经穿刺病理组织学诊断为中期及进展期肝癌，并符合相关诊断标准[10]；(2)BCLC分期为B、C级患者；(3)所有患者行肝功能Chlid-Pugh评分低于8分；(4)预计生存时间超过4个月。排除标准：(1)活动性消化道出血者；(2)合并肝性脑病者；(3)门体分流或离肝性血流严重者；(4)凝血功能异常者[血小板(PLT)<50×109/L 或凝血酶原活动度(PTA)<50%]；(5)合并心、肺、肾功能不全或者其他严重系统性疾病；(6)妊娠或哺乳期女性；(7)对本研究药物禁忌者；(8)合并门静脉栓癌及其他恶性肿瘤者。根据治疗方式将113例肝癌患者分为TACE组(A组，n=24)、TACE+塞来昔布组(B组，n=30)、TACE+醋酸奥曲肽组(C组，n=27)、TACE+塞来昔布+醋酸奥曲肽组(D组，n=32)。4组患者性别、年龄等资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 4组患者基线资料比较

1.2 方法

1.2.1治疗方法

(1)A组：患者实施TACE治疗，每2个月1次，连续治疗3次，之后每3个月1次直到结束随访。操作方法，对患者行股动脉穿刺插管后，通过selding法成功穿刺皮-股动脉，插入导管予以肝动脉造影，灌注表柔比星20 mg，然后注入碘化油10 mL乳液及微球颗粒进行栓塞。(2)B组：在A组治疗基础上，联合塞来昔布口服治疗，每次200 mg，2次/天，持续3个月，之后1次/天，直至随访结束。(3)C组：在A组治疗基础上，联合醋酸奥曲肽治疗，30 mg皮下注射，每月1次，3个疗程；之后2个月1次，3个疗程；再3个月1次直至随访结束。(4)D组：在B组治疗基础上联合醋酸奥曲肽治疗，治疗方式同上。醋酸奥曲肽皮下注射和塞来昔布口服均在首次TACE术前1周开始执行。

1.2.2观察指标

(1)肿瘤控制情况：4组患者均在治疗后6个月评估其肿瘤控制情况。根据改良实体瘤疗效评价标准(mRECIST)[11]，以增强CT进行评估，完全缓解(CR，全部靶病灶未出现动脉期增强)、部分缓解(PR，靶病灶最大直径较基线缩小超过30%)、稳定(SD，靶病灶最大直径较基线缩小20%～30%)、肿瘤进展(PD，靶病灶最大直径较基线增加超过20%或出现新病灶)。计算DCR,DCR=(CR+PR+SD)×100%/总例数。(2)生存分析：首次治疗为观察起点，直至疾病进展或末次随访时间作为观察末点，本研究随访截止日期为2020年6月。对全部患者进行生存分析，计算24、36个月生存率及总生存期。(3)对患者随访期间不良反应进行评估，包括发热、持续恶心、全身不适、食欲缺乏、各种腹痛等临床症候群。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 4组患者肿瘤控制情况比较

治疗后6个月，A、B、C、D组患者DCR分别为45.83%、50.00%、51.85%、78.12%，A、B、C组患者DCR比较差异无统计学意义(P>0.05)，D组患者DCR明显高于A、B、C组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 4组患者肿瘤控制情况比较

2.2 4组患者生存情况比较

D组患者24、36个月生存率及总生存期均明显优于A、B、C组(P<0.05)，而A、B、C组患者24、36个月生存率及总生存期比较差异无统计学意义(P>0.05)，见图1、表3。

图1 4组患者生存分析曲线

表3 4组患者生存情况比较

2.3 4组患者不良反应比较

随访期间，各组患者发热、持续恶心、食欲缺乏、腹痛及手足反应等不良反应比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 4组患者不良反应的比较[n(%)]

3 讨 论

现阶段TACE是治疗中期HCC的主要手段，尽管能使患者临床获益，然而会出现残留癌，致使后期癌细胞的复发及转移。有研究报道，TACE联合贝伐单抗、索拉菲尼等抗血管药物在进展期HCC临床疗效并不理想[12-15 ]，且药物费用高，加之严重的药物毒副作用在临床推广普及中具有一定局限性。

SUI等[16]研究证实，COX抑制剂可下调裸鼠肝癌细胞中血管生长因子的表达，抑制肿瘤血管新生，进而起到延缓肿瘤生长的作用。COX-2作为前列腺素合成的限速酶，在正常组织中不表达或表达甚微，而在肿瘤组织高表达，说明COX-2和肿瘤的发病进展密切相关[17]。塞来昔布可抑制COX-2的表达，具有抗肿瘤血管新生的作用。冯华等[18]研究报道，塞来昔布可有效抑制肝癌细胞系HepG2细胞增殖，降低肿瘤转移相关蛋白表达，以及诱导HepG2细胞凋亡，并具有剂量和时间依赖性。然而关于塞来昔布对肝癌患者临床相关报道较少。生长抑素属于神经肽类，于体内广泛分布，具有多种生理学功能，如抗肿瘤及免疫调节等；多数HCC患者可检测到其体内生长抑素受体(SSTR)的高表达，且SSTR的表达水平与HCC患者病情和预后密切相关[19]。多项报道显示，短效奥曲肽(善宁)、长效奥曲肽(醋酸奥曲肽)在晚期HCC疗效上有一定差异，且对肝癌患者生存期均有一定延长[20-22]。故本研究推测TACE联合肿瘤血管抑制剂及生长素抑制剂可能是治疗肝癌术后病灶残留的有效手段。

本研究结果显示，D组DCR明显高于其他3组。表明在TACE治疗基础上，联合塞来昔布、醋酸奥曲肽可提高对中期及进展期肝癌患者的DCR，对改善患者的预后具有积极意义。这可能是由于塞来昔布抑制COX-2的表达，进而起到降低血管新生相关因子的表达水平，加之醋酸奥曲肽进一步起到肿瘤细胞增殖抑制及促凋亡的作用[23]。因此，联合二者对降低肿瘤血供及残留病灶转移复发风险具有促进作用。本研究生存分析结果显示，D组24、36个月生存率及总生存期均明显优于A、B、C组(P<0.05)，而A、B、C组组间上述指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。说明在TACE治疗基础上，联合塞来昔布+醋酸奥曲肽可一定程度延长患者生存时间，对提高患者的生存质量具有积极意义。另外，本研究中4组患者不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明该联合方案具有一定安全性及可靠性。

综上所述，TACE联合塞来昔布及醋酸奥曲肽治疗中期及进展期肝癌患者，可有效改善患者肿瘤控制效果，并提高患者的生存质量，不良反应增加不明显，具有一定安全性及可靠性，值得临床推广及应用。然而本研究存在一定不足之处，所纳入样本量有限，后续研究可进一步扩大样本以明确该方案对中期及进展期肝癌患者疗效的安全性及有效性。