钆塞酸二钠增强MRI信号强度与肝细胞癌分化程度的相关性研究

李 瑞，李 涛△，何 娟，朱 里

(1.广西医科大学第四附属医院/柳州市工人医院医学影像科，广西柳州 545005；2.广西医科大学第一附属医院病理科，南宁 530021)

肝细胞癌 (HCC)是临床上最常见的消化道恶性肿瘤之一，全球发病率位于恶性肿瘤的第5位，致死率位于第3位[1]。HCC病理分化程度能够影响患者治疗方案的选择及预后情况[2]。目前，主要依靠活检或手术病理确定HCC病理分化程度，但均为侵入性方法，存在取样偏差、易致并发症等缺点，具有一定的局限性。钆塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA)为磁共振成像(MRI)新型T1增强对比剂，除了具有非特异性细胞外间隙对比剂的性能外，还兼有肝胆特异性对比剂的特性，即肝胆期能被正常肝细胞特异性摄取。有文献报道，Gd-EOB-DTPA肝脏MRI增强对诊断HCC分化程度有重要价值[3-4]。作者回顾性分析不同分化程度HCC与甲胎蛋白(AFP)、病灶大小及Gd-EOB-DTPA肝胆期信号特点的关系，旨在为临床判断HCC分化程度探索一种无创性的影像检查方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年5月至2020年5月在广西医科大学第四附属医院/柳州市工人医院接受Gd-EOB-DTPA增强MRI检查并经术后病理证实为HCC的患者56例(65个HCC病灶)，其中，男43例，女13例；年龄34～84岁，平均(55.12±10.64)岁。主要临床表现：无明显症状、因体检发现肝脏占位就诊者16例，合并乙型病毒性肝炎(以下简称乙肝)病史者35例，合并丙型病毒性肝炎(以下简称丙肝)病史者2例，以右上腹部隐痛、下肢水肿、黄疸等症状就诊者3例。实验室检查AFP阳性30例(AFP阳性组)、阴性26例(AFP阴性组)。纳入标准：(1)经术后病理证实为HCC的患者；(2)未行射频消融、介入栓塞或放化疗患者。本研究检查前患者或其家属签署知情同意书，获得该院医学伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1MRI检查方法

所有患者采用德国西门子公司Magneton Skyra3.0T超导磁共振扫描仪，采用标准18通道相控阵体部线圈检。MRI平扫序列：横断位自旋回波(SE)T1加权成像(T1WI)中重复时间/回波时间(TR/TE)为150/1.23 ms，层厚5 mm；横断位及冠状位快速自旋回波(FSE)T2加权成像(T2WI)中TR/TE为1 600/119 ms，层厚4 mm。动态增强：全肝行轴位及冠状位三维容积插值屏气检查(3D-VIBE)序列(TR/TE 3.29/1.28 ms，层厚3 mm)扫描，憋气，每次12 s，共6次，注射对比剂后20、60、120 s分别进行扫描获取动脉、门静脉及平衡期图像，于20 min后采集肝胆期图像。对比剂用Gd-EOB-DTPA(德国拜耳医药保健有限公司生产)，经肘静脉推注或高压注射器团注，剂量为0.1 mL/kg，注射流率为2.0 mL/s。

1.2.2图像分析

所有病灶的MRI图像特征由两名高年资MRI诊断医生共同分析并达成共识,病灶在肝胆期上的信号分为3种：低信号型，病灶信号明显低于肝实质和肌肉的信号；混杂信号型，部分病灶内信号稍低于周围肝实质，但稍高于或者与周围肌肉信号近似，或者病灶周边出现稍高于肝实质的假包膜，内部信号稍低于肝实质；高信号型，病灶能摄取对比剂，呈部分等或稍高于肝实质的信号灶。

1.2.3病理分析

根据WHO肝脏和肝内胆管组织学分类标准，经病理证实的HCC，依次分为高分化(高分化和高-中分化)、中分化、低分化(中-低分化和低分化)。

1.3 统计学处理

数据采用SPSS22.0统计软件进行分析，计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 AFP阴、阳性组患者病理分化程度比较

AFP阳性组30例患者33个病灶中高分化6个，中分化20个，低分化7个；AFP阴性组26例患者32个病灶高分化10个，中分化11个，低分化11个。AFP阴、阳性组间病理分化程度比较，差异无统计学意义(χ2=4.49，P=0.11)，见表1。

表1 AFP阴、阳性组患者病理分化程度比较[n(%)]

2.2 不同HCC病灶大小组间病理分化程度比较

65个HCC病灶按大小进行分组，<1 cm 6个病灶，包括高分化1个，中分化5个，低分化0个；1～3 cm 37个病灶，包括高分化8个，中分化20个，低分化9个；>3 cm 22个病灶，包括高分化7个，中分化6个，低分化9个。3组不同HCC病灶大小组间病理分化程度比较，差异无统计学意义(χ2=7.79，P=0.10)，见表2。

表2 不同HCC病灶大小组间病理分化程度比较[n(%)]

2.3 Gd-EOB-DTPA肝胆期不同信号强度组间病理分化程度比较

65个病灶中，48个病灶呈T1WI稍低/低、T2WI稍高/高信号，边界清楚，Gd-EOB-DTPA增强MRI为“快进快出”强化形式，其中肝胆期呈低信号20个，呈稍低/等混杂信号21个，低信号内混杂斑片状高信号7个；1个病灶呈T1WI稍高、T2WI稍低信号，边界清楚，常规增强未见明显强化，肝胆期呈明显低信号；1个病灶呈T1WI等信号、T2WI等信号，边界清楚，Gd-EOB-DTPA增强MRI为“快进快出”，肝胆期呈低信号；3个病灶呈T1WI稍低、T2WI稍高信号，边界清楚，增强呈持续强化或环形强化，肝胆期呈稍低信号；2个病灶呈T1WI等、T2WI稍高信号，其内见条索状T1WI低、T2WI高信号，边界清楚，增强MRI动脉期明显不均匀强化，门脉期及平衡期强化减退，条索状影及包膜延迟强化，肝胆期呈稍低/等混杂信号；4个病灶呈T1WI稍高、T2WI稍高信号，边界清楚，Gd-EOB-DTPA增强MRI为“快进快出”，肝胆期呈稍低信号；5个病灶呈T1WI稍低/等、T2WI稍高信号，边界清楚，增强MRI动脉期明显结节状强化，门脉期及平衡期仍呈高信号，肝胆期呈高信号或环形高信号；1个病灶呈T1WI稍低、T2WI稍高信号，边界清楚，增强MRI动脉期未见强化，门脉期及平衡期见少许斑点状强化，肝胆期呈环形高信号。按Gd-EOB-DTPA肝胆期信号特征与病理分化程度进行分组，结果显示Gd-EOB-DTPA肝胆期不同信号程度组间HCC病理分化程度比较，差异有统计学意义(χ2=33.79，P<0.01)，见表3。

2.4 典型患者MRI图像

患者1，女，40岁，术后病理证实为肝右后叶下段中-低分化HCC(箭头)，MRI图像见图1。患者2，男，62岁，术后病理证实为肝右后叶下段中分化HCC(箭头)，MRI图像见图2。 患者3，男，52岁，术后病理证实为肝右叶高-中分化HCC(箭头)，MRI图像见图3。

表3 肝胆期不同信号强度组间病理分化程度比较[n(%)]

A：T1WI呈等低信号；B：T2WI呈稍高/高混杂信号；C：动脉期明显不均匀强化；D：门脉期强化明显减退；E：平衡期强化进一步减退；F：肝胆期未摄取对比剂呈低信号。

A：T1WI呈低信号；B：T2WI呈高信号；C：动脉期明显强化；D：门脉期强化明显减退；E：平衡期强化进一步减退；F：肝胆期未摄取对比剂呈低信号。

A：T1WI呈等信号，内见条索状低信号；B：T2WI呈稍高信号，内见条索状高信号；C：动脉期明显强化；D：门脉期强化明显减退；E：平衡期强化进一步减退，条索状影及包膜延迟强化；F：肝胆期呈稍低/等混杂信号。

3 讨 论

自2011年以来，国内引进了一种MRI新型T1增强对比剂——Gd-EOB-DTPA。Gd-EOB-DTPA具有一般非特异性细胞外间隙对比剂钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)的性能，其动脉期、门脉期及延迟期具有同样的增强效果，还兼有肝细胞特异性对比剂的特性，于静脉注射10～20 min后进行肝胆期扫描，具有正常肝细胞的组织能够摄取Gd-EOB-DTPA呈高信号，缺乏或缺失正常肝细胞的组织很少摄取或不摄取Gd-EOB-DTPA，呈低信号或斑片状等/稍高信号[5]。本研究的65个HCC病灶中，肝胆期有22个病灶呈低信号，30个病灶呈稍低/等混杂信号，13个病灶可摄取对比剂呈部分等或稍高信号。

目前，早期筛查HCC的常用肿瘤标志物是AFP，是一种主要来源于胚胎肝细胞的糖蛋白，属于清蛋白家属[6]，在妊娠、肝炎、肝癌及生殖细胞肿瘤等均会引起AFP不同程度升高[7]，但大部分HCC患者，能通过检测AFP而辅助诊断。本研究56例患者AFP阳性有30例，阴性有26例，可见AFP对HCC的特异度及灵敏度不是很高，与相关文献报道一致[8]。本研究结果显示，AFP阴、阳性组在HCC病理分化程度比较差异无统计学意义(P>0.05)，国内少见此方面文献报道。

对于HCC大小与病理分化程度是否存在一定的关系，许多研究认为二者间并无相关性[5]。本研究将65个病灶按大小分为3组，<1 cm 6个，1～3 cm 37个，>3 cm 22个，结果显示HCC病理分化程度在3组不同大小的HCC组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，与文献[5]报道一致。

典型的HCC多排螺旋CT和MRI的Gd-DTPA三期增强均表现为“快进快出”强化模式，主要由HCC动脉及门静脉血供决定[9]。本组56例患者65个病灶中有53个HCC病灶表现为典型的“快进快出”强化模式。MRI的Gd-DTPA动态增强在诊断准确性方面等于或略高于多排螺旋CT，MRI明显的优势在于无电离辐射[10]，而Gd-EOB-DTPA增强MRI最大的优势在于肝胆期成像，其动脉期、门脉期及延迟期增强对HCC的显示及诊断能力与Gd-DTPA的三期增强无差异[11]，在肝胆期正常肝细胞可以特异性摄取Gd-EOB-DTPA呈高信号，无正常肝细胞的病变不能摄取Gd-EOB-DTPA呈低信号。然而，一部分HCC表现为部分摄取Gd-EOB-DTPA，在肝胆期成像呈混杂信号或者斑片状高信号，甚至少部分HCC完全摄取Gd-EOB-DTPA，在肝胆期呈等或高信号。本研究有4个病灶肝胆期呈环形高信号或者稍高信号，误诊为肝局灶性结节增生(FNH)，出现这种信号与HCC的细胞分化有关，高分化的HCC可具有正常肝细胞功能，肝胆期可摄取Gd-EOB-DTPA呈高信号。但Gd-EOB-DTPA增强MRI肝胆期特异性不高，非肝细胞来源的肿瘤或非肿瘤性病变在肝胆期均可表现无强化，与低分化或中分化HCC难以鉴别，所以Gd-EOB-DTPA增强MRI对HCC的定性诊断需结合常规MRI平扫及动态增强做出准确诊断。

国内外文献报道，Gd-EOB-DTPA在HCC患者MRI肝胆期的强化程度与其病理分化程度存在一定程度的相关性。郭天畅等[5]通过25例患者统计分析得出肝胆期HCC强化程度与其分化程度存在一定程度的相关性。李宏翔等[12]通过Gd-EOB-DTPA多模态MRI对照研究得出高分化HCC摄取对比剂比例明显高于中分化及低分化HCC。MARIN 等[13]报道早期肝癌或小肝癌Gd-EOB-DTPA增强MRI肝胆期呈等或稍高信号，其病理结果显示肿瘤的分化程度较高。FRERICKS等[14]认为，分化程度高的肿瘤细胞保留了一部分肝细胞功能，肝胆期可摄取Gd-EOB-DTPA呈等或稍高信号。本研究结果与上述文献一致，65个HCC病灶显示Gd-EOB-DTPA不同肝胆期信号程度组间HCC病理分化程度比较，差异有统计学意义(P<0.01)，说明HCC的分化程度不同，其内具有正常肝细胞的成分不同，分化程度较高的HCC，病灶内仍保留有部分功能性正常的肝细胞，可摄取一定量的Gd-EOB-DTPA，在肝胆期呈混杂信号或稍高信号，而分化程度较低的HCC内有极少量或无正常功能肝细胞，肝胆期则不摄取Gd-EOB-DTPA呈低信号。然而有学者持不同意见，认为一些在肝胆期呈相对等或者稍高信号的分化较好的HCC，与病灶的细胞膜表面有机阴离子转运多肽1B3(OATP1B3)的表达有关[15]。目前对于HCC在肝胆期是否摄取Gd-EOB-DTPA与病理分化程度的相关性仍存在争议，其机制有待进一步深入研究。

本研究存在一定局限性。(1)总体样本量不足，可能统计学上会存在偏差；(2)本研究未做肝脏弥散加权成像(DWI)，可能漏掉一些病灶。希望在下一步研究中有所改进。

综上所述，本研究认为HCC的病理分化程度与患者血清AFP阴阳性及病灶大小无关，与Gd-EOB-DTPA增强MRI肝胆期信号强度存在一定相关性，并且信号强度越低肝细胞癌分化程度可能越低。建议临床高度怀疑HCC的患者选择应用Gd-EOB-DTPA增强MRI检查。