左归四妙饮联合外阴熏洗治疗外阴营养不良肾虚湿热证 临床研究*

付艳萍，刘琼辉

1 湖南中医药大学研究生院 湖南长沙 410208 2 湖南中医药大学附属垫江中医院 重庆垫江 408300

外阴营养不良是指女性外阴皮肤和粘膜的一种慢性疾病，主要临床表现有会阴部皮肤色素脱失，外阴瘙痒，阴道萎缩、狭窄，严重情况下窄可导致阴道完全闭塞，以及性交疼痛等[1]。此外，外阴营养不良如果未经治疗任其发展，发生外阴恶性鳞状上皮内瘤变的风险是2%～6%[2]。本病病因目前尚不十分清楚，目前研究看来可能与自身免疫、遗传、细胞增殖与凋亡失衡以及性激素缺乏等因素密切相关，并且可能为多因素共同作用[3]。祖国医学根据中医辨证论治在临床上取得了良好的疗效，并且彰显出局部无损伤，副作用小，安全性高等优点。本研究以补肾祛湿法立论，拟左归四妙饮联合原方局部熏洗治疗外阴营养不良肾虚湿热证，观察其临床治疗效果以及对免疫功能影响，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料

共收集到来源于2019年2月—2020年9月就诊于我院妇科符合诊断标准的外阴营养不良患者共60例，通过随机数字表非盲法分为2组，每组30例。试验组：年龄20～65岁，平均（41.6±13.84）岁，增生型16例、萎缩型11例、混合型3例；对照组：年龄22～67岁，平均（41.8±13.56）岁，增生型17例、萎缩型9例、混合型4例。两组患者在治疗前病例数、年龄、组织病理学分型、中医证候积分以及细胞免疫水平上对比无明显差别，P＞0.05，具有可比性，具体见表3-表5。

2 诊断标准

根据2011年ISSVD建议的分类标准及参考人民卫生出版社第9版西医《妇产科学》[4]、“十三五”规划教材《中医妇科学》[5]以及刘敏如主编《实用中医妇科学》[6]相关内容拟定。

2.1 纳入标准 ①临床诊断为外阴营养不良，有明确的病理学报告；②符合中医肾虚湿热证辨证标准；③年龄需满18周岁且配合检查；④近3个月未采用过激素类药物治疗的患者；⑤签署知情同意书，且具有良好依从性。

2.2 排除标准 ①外阴癌和不典型增生；②妊娠期、哺乳期妇女；③有严重的危害生命的心脑血管疾病或肝肾功能异常；④未控制的糖尿病；⑤急性外阴阴道感染；⑥精神疾病或不具有个人行为能力。

3 治疗方法

3.1 试验组 ①口服中药：予以自拟左归四妙饮加减方：熟地、菟丝子、龟甲（先煎）、鳖甲（先煎）、白鲜皮、薏苡仁、土茯苓各30g，苍术15g，黄柏12g，当归、制何首乌、山药、淮牛膝各10g，鹿角胶（烊化）、山茱萸各6g。1剂/d，每剂2煎，取汁300mL，分3次早中晚饭前温服，4周为1疗程，月经期停服，连服3疗程。

②外用熏洗：予以自拟左归四妙饮加减方原方药渣煎汤熏洗。每付煎1剂，取汁300mL，以3：7比例兑入温开水中，加热至合适温度，每晚1次，熏洗、浸泡外阴30min，4周为1疗程，月经期停用，连用3疗程。

3.2 对照组 使用复方丙酸氯倍他索软膏[规格10g（丙酸氯倍他索5mg维A酸2.5mg）生产企业：江苏圣保罗药业有限公司.国药准字H20040122]涂擦外阴患部，使用方法：每天早晚各涂外阴患部1次，4周为1疗程，月经期停用，共使用1个疗程。

4 观察指标

所有患者均于3个疗程结束后随访，观察比较两组治疗前后中医证候积分变化情况。测量比较两组治疗前后CD4+细胞百分比、CD8+细胞百分比以及CD4+/CD8+比值。记录并对比两组安全性指标：生命体征评估以及不良事件的发生次数，计算不良反应发生率。

5 疗效判定标准

根据《中药新药临床研究指导原则》[7]相关内容拟定。

5.1 中医证候积分评定标准 ①主症评分。见表1、表2。

表1 阴痒评分

表2 阴痛评分

②次症评分：带下量多；腰膝酸软；头晕；耳鸣；口干；口苦；以上各症状有一项则加1分，没有则不加分。

5.2 综合疗效评判标准 痊愈：外阴皮肤颜色恢复正常，弹性恢复，瘙痒疼痛症状消失。症状、体征积分值减少≥90%。显效：外阴皮肤颜色明显好转，弹性明显改善，瘙痒疼痛症状明显减轻，病灶累及范围显著缩小。症状、体征积分值减少≥70%，＜90%。有效：外阴皮肤颜色与弹性好转，瘙痒疼痛症状减轻，病灶累及范围缩小。症状、体征积分值减少≥30%，＜70%。无效：外阴皮肤颜色与弹性无改善，痒痛症状较前无缓解，病损面积较前没有缩小。症状、体征积分值减少＜30%。

6 统计学方法

采用SPSS26.0对收集到的资料进行分析处理。计数资料通过卡方检验来检验假设；计量资料则对各组数据行正态性检验，当同时服从正态分布组间采用两独立样本t检验，组内用配对样本t检验来验证两组数据均数是否有差异；当不服从正态分布或者不满足方差齐性时，运用非参数检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

结果

1 临床疗效

试验组共收集30例患者，总有效例数为28例，总有效率为93.33%，高于对照组22例（73.33%），两组有效率使用卡方检验，χ2=60.0，P=0.000＜0.05，差异有统计学意义。见表3。

表3 2组临床疗效比较

2 中医证候积分

由表4可以看出，试验组治疗后中医主症积分（Z=-5.49，P=0.00＜0.05）、次 症 积 分（Z=-6.96，P=0.00＜0.05）以 及 中 医 证 候 总 积 分（Z=-6.04，P=0.00＜0.05）均较治疗前有明显改善，差异有统计学意义。说明试验组在改善外阴营养不良患者中医证候方面有显著疗效。

表4 中医证候积分比较（±s）

表4 中医证候积分比较（±s）

注：治疗前后比较aP＞0.05；治疗后与治疗前比较bP＜0.05；治疗前试验组与对照组比较cP＞0.05；治疗后试验组与对照组比较dP＜0.05。

分组 主症积分 次症积分 中医证候总积分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组 9.20±3.263.20±2.66bd 3.03±0.560.43±0.62bd 12.23±3.603.63±3.18bd对照组 9.06±3.22c 6.33±3.60b 3.03±0.49c 2.90±0.48a 12.10±3.56c 9.23±3.90b

3 细胞免疫水平

根据表5可以看出，两组治疗后CD4+细胞百分比以及CD4+/CD8+比值较治疗前均有所下降，且试验组比对照组下降更明显（Z1=-3.369，P=0.001，Z2=-4.135，P=0.000）。CD8+细胞百分比较前有所上升，且试验组比对照组升高更明显（Z3=-2.931，P=0.003）。说明两组能降低CD4+细胞百分比以及CD4+/CD8+比值，提升CD8+细胞百分比，且试验组比对照组效果更佳。

表5 各组治疗前后T细胞亚群水平比较（±s）

表5 各组治疗前后T细胞亚群水平比较（±s）

注：治疗后与治疗前比较bP＜0.05；治疗前试验组与对照组比较cP＞0.05；治疗后试验组与对照组比较dP＜0.05。

组别 CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组 51.04±2.0947.46±1.79bd 22.88±1.7525.90±1.80bd 2.24±0.211.84±0.16bd对照组 51.11±2.41c 48.26±1.86b 22.87±1.61c 24.53±1.76b 2.25±0.19c 1.98±0.17b

4 安全性评价

两组治疗过程中生命体征平稳且无不良反应发生，安全性较好。

讨论

根据导师多年临床观察，在西南地区，本病患者常常以肝肾阴虚兼夹湿热下注证型的结合为表现。临床多表现为外阴瘙痒，甚至奇痒难忍，局部感觉干燥、灼热疼痛，查体常见外阴局部弹性减弱呈萎缩性改变，色素减退或呈白色。同时患者常有阴道灼热感，带下量多，口干口苦，舌质红，苔少或黄腻，脉细数或滑数等的表现，年长者可伴见有阴道干涩，带下量少，头晕耳鸣，腰酸胀不适，小便频数等症。本病多以肾虚为主，女子禀赋不足，或房劳多产，或经带胎产乳数伤于血，或久病及肾，均可导致肾虚，肾精亏虚，气血化源不足，久之外阴部失于濡养，则见外阴萎缩、弹性减退、色素减退等病变；同时外阴部沟凹、褶皱较多，易于藏污纳垢，如果清洁不到位则容易感受湿热之邪。同时川渝地区生活、居住环境潮湿，更易感受湿热之邪，故本病患者常兼夹有湿热之邪。湿热之邪与气血搏结于外阴，故临床见本病患者瘙痒难忍，甚至搔抓破溃、流黄脓水等，湿邪为患故见带下量多，色黄等。故针对此病病因病机特点，临床上治疗本病常用补肾祛湿中药内服配合清热祛湿、杀虫止痒中药外用熏洗，常有较好临床疗效[8]。本研究利用自拟左归四妙饮原方药渣煎汤熏蒸外阴，充分利用其药用价值，以内服联合外用达到标本同治之目的。

左归四妙饮是导师及科室长期临床应用总结出的经验方，是左归丸合四妙散加减化裁方，是针对肝肾阴虚复感湿热两种证型结合的肾虚湿热型而设立，临床疗效显著。其中左归丸是张景岳创建的千古名方，是为肾阴阳两虚、肾阴虚偏重者而设。肾阴虚者得之，可收“阳中求阴之效”，肾阴阳两虚者得之，则有阴阳并补之功。若肾虚之症独用滋阴之法，则阳气易被阴气抑制导致运化无力、温养不足，若独用温阳之法，则阴液无法蒸腾布散，难收滋润濡养周身之功，故必须阴阳同补才能阴阳互生。正如张景岳所说：“善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳升而泉源不竭。”方中熟地黄为君药，重用以填精益髓、滋阴补肾；山茱萸、山药二者共为臣药，山茱萸大补肝肾精血，味酸收敛精髓，肝肾同补，合“肝肾同源”之意；山药健脾益气，亦能补阴固精；三药相合，大补肾肝脾三脏；佐以鹿角胶、菟丝子少少生气壮阳，以达到“阴得阳助而生化无穷”的目的；龟甲、鳖甲咸寒之品软坚散结，与鹿角胶共为血肉有情之品，填精补髓；酌加当归、何首乌养血润燥。研究证明左归丸有调节机体免疫功能的作用，龚张斌等[9]研究发现左归丸能显著提高机体CD4+T细胞IL-2mRNA表达量，提高免疫力，延缓衰老。陈青霞[10]通过左归丸对30例全子宫双附件切除术后患者进行干预，发现左归丸能有效改善术后患者的肾虚状况，提髙患者免疫力，降低术后感染发生率和感染程度。另外有研究证明左归丸可产生类激素样作用，能够调节雌孕激素水平，促进生殖，较西医的激素替代疗法而言，左归丸副作用更少，安全性更高[11-12]。其二，四妙散能治疗以阴肿阴痒等为表现的肝经湿热下注证，其中黄柏擅长于清除下焦之湿热，苍术健脾燥湿可断湿气之来源，薏苡仁则在清除湿热的同时能通利筋络，而牛膝善走下焦，引诸药下行发挥各药之作用。有研究证实四妙散加减方能有效降低急性痛风性关节炎患者的CD4+、CD4+/CD8+水平，以及提高CD3+、CD8+水平，说明四妙散加减方能有效改善患者的细胞免疫功能[13]。

本研究表明左归四妙饮联合外阴熏洗治疗外阴营养不良（肾虚湿热证）具有很好临床疗效，能明显减轻患者外阴痒痛症状，有效改善患者局部体征以及中医症候，且效果优于传统激素软膏外涂治疗方法，能有效调整细胞免疫功能，改善外阴营养不良（肾虚湿热证）患者免疫平衡紊乱，且临床长期应用未发现不良反应，安全有效，值得推广应用。由于研究条件限制，本研究样本含量较少，病例分布范围不广，只能得出初步结论，在以后的实验设计中可进一步加大样本量，扩大范围，进而增强实验有效性以及普适度。本病为临床难治病，易于复发，但由于观察时间有限，并不能随访到患者3到6个月甚至更长时间的疗效以及复发情况，故可在此基础上继续跟踪随访3到6个月甚至更长时间，以期为左归四妙饮联合外阴熏洗治疗本病的远期疗效提供临床依据。