中药灌肠治疗肝衰竭的用药规律分析*

鄢湘辉，董伟，刘先姜，张涛

1 湖南中医药大学 湖南长沙 410208 2 湖南中医药大学第一附属医院 湖南长沙 410007

肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群，90d病死率高达60%～70%[1]。肝衰竭属中医“急黄”“瘟黄”等[2-3]范畴，针对肝衰竭具有的肠源性内毒素血症、肠道菌群失衡特性，中药保留灌肠具有独特的优势[4]。但目前中药保留灌肠治疗肝衰竭仍无规范、统一的用药共识及指南，临床中仍存在治则、治法欠规范，药味配伍组成、剂量各异等问题，本项研究基于近30年来的文献调研，运用数据挖掘技术，分析中药灌肠治疗肝衰竭的用药规律，以期指导肝衰竭中药灌肠的选方用药。

研究方法

1 文献来源及检索方法

以“肝衰竭”“肝功能衰竭”“重型肝炎”“重症肝炎”“肝瘟”“急黄”“中药灌肠”“中药结肠透析”“liver failure ”“Traditional Chinese medicine enema”为 检索词，检索1990-2020年知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（WanFang）、PubMed数据库中药灌肠治疗肝衰竭的相关文献。

2 文献选择标准

2.1 纳入标准 ①对肝衰竭诊断明确，其采用的诊断或疗效标准均为公认的通用标准[5]。②纳入范围包括治疗方法为中药灌肠，包括中药灌肠、中药高位灌肠、中药结肠透析者。③中药灌肠组方明确，有明确的用法及用量。④文献所研究的病例数≥20例且疗效确切。

2.2 排除标准 ①综述、meta分析、动物实验、经验总结、个案报道、理论探讨性文献。②处方缺少具体药物组成。③中药联合其他西药灌肠或同时有中药口服。④所用药物无明显疗效或产生严重不良后果。

2.3 合并策略 同一临床研究发表于不同期刊或不同数据库仅纳入最新发表的一篇。同一文献中对不同证型有不同方剂者按数方统计。

3 文献质量评价

文献检索筛选有2名研究人员独立完成，检索文献建立文献库，严格按照纳入标准、排除标准筛选，如遇分歧，请示导师，共同决定是否纳入。

4 数据规范化及数据库的建立

提取合格文献中的处方信息（药物组成、剂量）制成Excel表格，数据由双人交叉核对，参照2020年《中国药典》、《中华本草》、第9版《中药学》对中药名称、药物分类、性味归经等进行规范化处理。如酒制大黄、熟大黄、生大黄、制大黄统一为大黄；白豆蔻改为豆蔻，茵陈蒿该为茵陈，丹皮统一为牡丹皮，食醋、米醋统一为白醋，红枣统一为大枣等。

5 统计方法

采用Excel对药物性味、归经、剂量和药物类别分别进行统计，得出高频药物的分类及其性味归经分类。使用IBM SPSS Modeler 18.0和IBM SPSS Statistics 22.0对使用频率较高的药物进行剂量分析、关联规则及系统聚类分析。

结果

1 文献筛选流程及结果

从4个检索库中共得454篇文献，剔除重复文献后共308篇，筛选后得合格文献93篇，最终得治疗肝衰竭中药灌肠方83首，其中30首有完整处方名，余53首为自拟方，见图1。

图1 文献筛选流程图

2 中药灌肠治疗肝衰竭的单位药物频次分析

合格文献共包含86味药物，使用频次总达589次，使用频次≥5次的药物共29味，具体药物见表1。对使用频次＞15次的高频中药进行药物剂量分析，如图2所示；从中可得知大黄、赤芍、茵陈、水牛角用量波动较大，枳实、蒲公英、石菖蒲用量波动较小，其中水牛角、赤芍、茵陈、牡蛎、大黄用量较大，厚朴、栀子的用量偏小。

图2 中药灌肠治疗肝衰竭中药剂量箱式图

表1 中药灌肠治疗肝衰竭的单味中药频数分析

3 中药灌肠治疗肝衰竭的药物类别

据第九版《中药学》对文献中的86味药根据中药功效分类进行统计分析，可分为15种类别，使用频次＞50次的中药类别分别为清热药、泻下药、利水渗湿药，分类见表2。

表2 中药灌肠治疗肝衰竭的中药分类

4 中药灌肠治疗肝衰竭的药物性味归经分布

中药灌肠治疗肝衰竭所有药物中，药性统计按占比从高到底分别味寒（416次，71.7%）、温（86次，14.8%）、平（66次，11.4%）、凉（12次，2%），所有药物中不含有热性药物，详见图3。药味统计结果表明药味排序为苦（441次，49.6%）、辛（167次，18.8%）、甘（106次，11.9%）、酸（83次，9.3%）、涩（37次，4.2%）、咸（35次，3.9%）、淡（21次，2.3%），见图4。归经统计显示涵盖12条不同的归经，其中肝经、胃经、脾经、大肠、肺经中药占所有归经的76.0%，见图5。

图3 灌肠中药药性雷达图

图4 灌肠中药药味雷达图

图5 中药灌肠治疗肝衰竭中药归经分布雷达图

5 中药灌肠治疗肝衰竭的中药关联规则分析

运用IBM SPSS Modeler 18.0软件通过Apriori算法对频次≥5次的药物进行关联规则分析，通过设置最小条件支持度15，最小规则置信度100%，最大前项数2，得出药物的关联规则，如表3所示。继续对药物关联规则进行可视化处理，图中线的粗细表明关联规则的强弱，如图6所示。

表3 中药灌肠治疗肝衰竭的中药关联规则分析 （16对）

图6 中药灌肠治疗肝衰竭药物关联规则网络图

6 中药灌肠治疗肝衰竭药物聚类分析

运用IBM SPSS Statistics 22.0对高频药物进行系统聚类，结果如图7所示，当将截距设置为23.5时，可将其高频药物分为4类，构成4个新处方，处方1类为厚朴、枳实、芒硝、土茯苓、大黄、黄芩、黄连、乌梅；处方2为石菖蒲、枳壳、白醋、蒲公英、地黄、水牛角、莱菔子、牡蛎；处方3为败酱草、茯苓；处方4为茵陈、栀子、丹参、黄柏、赤芍、黄芪、金钱草、白花蛇舌草、郁金、虎杖、牡丹皮。

图7 中药灌肠治疗肝衰竭高频药物聚类分析图

讨论

肝衰竭目前发病机制复杂，尚未完全清楚，现阶段免疫损伤-缺血缺氧性损伤-内毒素血症所介导的“三重打击学说”得到了广泛认可[6-7]。肠道是人体最大的微生态系统及主要的吸收器官，肝衰竭会使肠黏膜水肿通透性增加、胃肠蠕动功能减弱及肠道菌群紊乱而导致肠源性内毒素血症的发生，进一步加重肝衰竭，形成恶性循环[8-10]。中药灌肠是中医最经典的外治法之一，现已证实[11-12]中药灌肠治疗肝衰竭通过降低肠源性内毒素血症，调控肠道菌群失调，进而改善肝性脑病、促进黄疸消退，提高患者生存率。

1 谨遵病机，着眼“湿、热、毒、瘀”

肝衰竭病因为湿热之邪、疫疠、毒邪致病，“湿、热、毒、瘀、虚”为其核心病机[13]。本研究对中医灌肠治疗肝衰竭的中药类别及性味归经数据挖掘发现，药物分类主要以清热药、泻下药、利水渗湿药为主，其中清热药中清热解毒药及清热凉血药占清热药的75.6%；泻下药仅含有大黄、芒硝2味攻下药；利水渗湿药分为利湿退黄、利水消肿、利尿通淋，其中利湿退黄药占76.6%，提示中药灌肠治疗肝衰竭中药可注重选用清热解毒、清热凉血、攻下及利湿退黄中药。这与临床肝衰竭病理因素多以湿热为主，以清热利湿、解毒化瘀的治则相符[14]，中药灌肠治疗肝衰竭谨遵其病机。

2 治病求本，清温并用

灌肠中药药性主要以寒性药味为主，辅之以温，未涉及热性；药味分析中苦、辛、甘味占五味中的80.2%，提示苦寒、温辛的药物在灌肠治疗肝衰竭中发挥重要作用，这与我科治疗肝衰竭主张清温并用治法一致[15]。清温并用在苦寒祛湿热同时，防苦寒伤胃，温法可调中化湿，促进气血运行，调畅气机，使湿去而热无所附[16]。药物归经统计显示中药灌肠治疗肝衰竭药物归经与肝衰竭的病位一致。在剂量分析中，其中大黄、赤芍、茵陈、乌梅、水牛角、牡蛎剂量用量较大，枳实、厚朴及其他高频清热药剂量较小，由此可见中药灌肠治疗肝衰竭更注重使用攻下、清热安神药，相对削减了理气药物的使用。

3 注重泻下，药对以大黄为核心

高频用药统计显示频次＞28的中药为大黄、厚朴、赤芍、枳实、蒲公英、乌梅、茵陈，表明灌肠中药多以攻下、理气、退黄、清热凉血解毒药物为主，通过中药关联规则分析得关联强度最高的中药组合16个，其中关联强度＞30%的组合有大黄-厚朴，大黄-枳实，大黄-赤芍，大黄-枳实、厚朴，大黄-蒲公英，大黄-乌梅，药对以大黄为核心药物，可得出中药灌肠治疗肝衰竭注重泻下药与化湿药、理气药、清热药、收涩药配伍使用，这为后续新方的组方规律提供参考 方向。

4 新方分析-组方各有侧重

新处方1为大承气汤及大黄乌梅汤加土茯苓、黄芩、黄连配伍而成，该聚类以“治肝先清肠”为指导，用峻下热结代表方大承气汤加涩肠生津的乌梅及清热药，泻中有涩，使里热清而实邪除，对于肝衰竭中里热炽盛，腑实不通之证，可选用此方。研究表明[17-18]上述几味中药对致病菌均有不同程度的抑制作用并减少血氨的产生；大承气汤[19]还能刺激肠道蠕动，大黄具有保肝、调节免疫作用，黄芩[19]能抑制乙肝病毒，乌梅可改善肠道环境[20]。新处方2中石菖蒲具辛开苦燥温通之性，有开窍醒神，化湿豁痰之功，水牛角、生地黄清热凉血，水牛角兼具定惊之效，牡蛎潜阳补阴，重镇安神，枳壳、莱菔子通调腑气，白醋维持肠道酸碱平衡，八药合用共奏清热开窍，化浊解毒之效，可作为毒热内闭所致神志异常的灌肠方。新处方3为辛散苦泄寒凉的败酱草与性味甘淡的茯苓配伍，在清热解毒同时，健脾利水渗湿，使湿无所聚，痰热无所生。药理实验表明[21]败酱草能抑制肠道致病菌、抗肝炎病毒、促进肝细胞再生及改善肝功能的效果；二药合用可作为湿热兼有脾虚证的灌肠方。新处方4为茵陈蒿汤加减，其中茵陈、金钱草、虎杖与黄柏、栀子、郁金、白花蛇舌草配伍，在清利湿热同时，利胆退黄，黄芪补气利水消肿，赤芍、牡丹皮清热凉血，十一药合用具清热利湿退黄之功，此配伍更适合湿热俱盛证的灌肠方。

综上，本研究通过对30年来中药灌肠治疗肝衰竭文献进行数据挖掘分析，初步得出灌肠中药的用药规律及组方配伍，对后续中药灌肠治疗肝衰竭具有一定的借鉴意义。