无合并症的真实慢性乙型肝炎免疫耐受期患者不建议抗病毒治疗

全 敏，邢卉春

首都医科大学附属北京地坛医院 肝病三科，北京 100015

HBV感染是进展性疾病，未经抗病毒治疗的慢性HBV感染者中25%会发展为肝硬化和/或肝癌[1]，其中HBV是始动因素，因此抗病毒治疗已成为治疗的关键。但是在慢性HBV感染的疾病过程中，免疫耐受期是一个特殊的时期——虽然病毒载量比较高，但患者肝功能正常，肝组织无明显炎症坏死和纤维化，提示HBV病毒感染未造成明显的肝损伤，HBV与宿主处于“和平共处”的状态。患者虽然携带病毒，但日常工作、生活不受影响；且现有抗HBV药物对这类患者的抗病毒作用也有限。因此，现阶段在更强有效的抗HBV药物问世之前，不建议真正免疫耐受期患者行抗病毒治疗。

1 免疫耐受期患者抗病毒治疗疗效不佳

目前可供选择的抗病毒治疗方案，对大多数免疫耐受期的患者血清学转化率不佳[2]，如Chan等[3]对免疫耐受期患者予以替诺福韦或替诺福韦/恩曲他滨治疗192周，结果发现，仅3例(5%)患者出现HBeAg血清学转化，所有患者均未出现HBsAg清除。Wu等[4]对拟行试管婴儿辅助生殖技术的121例免疫耐受期患者行抗病毒治疗，分别为替诺福韦联合替比夫定 (60例)和替诺福韦单药治疗组(61例)，2年后HBeAg血清学转换率分别为8.3% vs 3.3%。最近一项研究[5]对来自11个亚洲地区的免疫耐受期患者予以聚乙二醇干扰素和恩替卡韦治疗40周，HBeAg清除率仅为4%，所有患者在停止治疗后HBV DNA反弹至基线水平。临床上也不乏看到一些年龄<20岁、HBV DNA>8 lg IU/ml、肝功能正常的患者抗病毒治疗后病毒下降不理想，部分患者2年后HBV DNA仍>4 lg IU/ml。因此，对于此类患者应慎重抗病毒治疗。

2 免疫耐受期的患者肝病进展缓慢

Hui等[6]对57例慢性乙型肝炎(CHB)免疫耐受期患者[ALT 正常(4～42 U/L)，HBV DNA>7.12 lg 拷贝/ml，平均年龄31岁]进行随访，发现随访5年后其肝组织学HIA评分无统计学差异，HBV DNA 定量无显著变化；ALT水平无显著变化。Lee等[7]研究显示，免疫耐受期(HBeAg阳性、HBV DNA持续高水平，ALT正常)的慢性HBV感染者中随访3、5、7、9年的累积肝细胞癌(HCC)发生率分别为 0、1.1%、1.9%及1.9%；非活动HBsAg携带状态(HBeAg阴性，HBV DNA<2000 IU/ml)的累积HCC发生率分别0、0、0.4%及1.2%。HBV DNA>106IU/ml的免疫耐受期患者未见HCC发生，认为免疫耐受期患者发生HCC的风险是可以忽略的。理论上来讲，真正的免疫耐受期是不存在明显炎症和纤维化的，肝病进展自然缓慢，可以暂缓抗病毒治疗。一旦发现肝纤维化和炎症进展(已不再处于免疫耐受期)再行抗病毒治疗。

3 免疫耐受期患者抗病毒治疗能否预防HCC尚未明确

虽然中国台湾一项基于社区人群的前瞻性队列研究(REVEAL研究)[8]显示，血清HBV DNA高水平(>104拷贝/ml或>2000 IU/ml)与HCC进展相关；在ALT正常、HBeAg阳性、HBV DNA水平在2×104～107IU/ml的CHB患者中HCC发生率为6.7%。但是该研究中纳入的人群85%是HBeAg阴性的，平均年龄45岁，30岁以下的人群未被纳入研究，提示这一人群中可能有相当多的患者已经不是免疫耐受期。此外，韩国相关研究[9]显示，随访10年，未接受抗病毒治疗的免疫耐受患者(女性ALT<19 U/L，男性ALT<30 U/L)累计HCC发生率为12.7%，明显高于接受抗病毒治疗的免疫再活动期(ALT>80 U/L)患者(6.1%)。但该研究入组的免疫耐受期患者平均年龄38岁，大于HBV感染自然史中普遍免疫耐受期患者的年龄，且26%的患者HBV DNA水平<107IU/ml，这些患者是否仍处于免疫耐受期还需进一步核实。此外，研究纳入的免疫耐受期人群是在入组时定义的，众所周知，免疫耐受期的患者随着年龄的增长多数会进入免疫活动期，该研究只是排除了1年内转为免疫活动期的患者，而在随后9年的随访中，有多少患者会打破免疫耐受？这些进入免疫活动期的患者如果不及时给予抗病毒治疗，肝脏炎症、纤维化的进展一定会高于抗病毒治疗的患者。在临床实际诊疗中，规律随访的患者是在每次随访中都会对其病情进行评价，一旦发现患者已经打破免疫耐受就应积极抗病毒治疗。因此，抗病毒治疗究竟是从免疫耐受期便开始，还是待打破免疫耐受后再行抗病毒治疗获益更多，这一问题尚需更多研究和临床经验积累。笔者团队前期研究发现，CHB患者接受抗病毒治疗后如果在24周内HBV DNA低于检测线，则基线HBV DNA载量不再影响HCC及肝病失代偿等不良事件等发生。不同水平的HBV DNA与HCC发生的关系并不呈线性相关，因此不建议通过对免疫耐受期患者抗病毒治疗来预防HCC的发生。

4 准确区分免疫耐受期至关重要

之所以造成免疫耐受期患者是否抗病毒治疗的争论，其中一个重要的原因是缺乏特异性指标评价患者是否处于免疫耐受期。目前，临床上往往采用ALT联合HBV DNA水平综合判断。而事实上，相当多的患者虽然ALT正常，但肝脏炎症或纤维化可能并不很轻[10]。肝活检作为评价肝组织学损伤的金标准，因其有创性无法常规应用。因此，无创评价免疫耐受期应结合多项指标，不仅包括ALT水平，HBV DNA载量、肝瞬时弹性测定、影像学特征(是否脾大等)等均需要考虑，对于肝功能指标也需要动态评价，并排除是否有护肝药的影响。免疫耐受期只是疾病过程中的一个时期，随着年龄的增长，随时有可能打破免疫耐受而引发肝脏炎症、纤维化。因此，在现有有限抗病毒药物的前提下，免疫耐受期患者可以暂缓抗病毒治疗，但需要做好随访。值得特别注意的是，如何从ALT正常人群中识别真正的免疫耐受期的患者非常重要。对于已经不是真正的免疫耐受期的患者，即使ALT正常，也应积极抗病毒治疗。

需要指出的是，免疫耐受期的特殊人群(如合并有肝外表现：肾小球肾炎、血管炎、结节性多动脉炎、周围神经病变或结核菌感染等)不在本文讨论范畴中。患者合并肝外损伤的病情相对复杂，可能由于肝外损伤需要接受化疗或免疫抑制剂治疗，此时的抗病毒治疗是保护患者免于肝炎活动的重要措施。

综上所述，笔者建议，临床上首先要明确患者是否有肝外合并症，是否属于真正意义上的免疫耐受期，应结合ALT水平并重视HBV DNA载量综合评估；在无法实现肝活检时，要重视其他无创肝纤维化评价指标的应用。其次，要重视年龄节点，30.7岁为平均失去免疫耐受的一个年龄节点[11-12]。对于年龄>30岁，年幼时感染，尤其母婴传播人群、有家族史者需更加紧密随访。在制订抗病毒策略时，应综合多因素分析，多项指标动态评价，既不错过抗病毒时机，也不建议对真正免疫耐受期且无肝外并发症的慢性HBV感染者抗病毒治疗。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：全敏、邢卉春负责构思和文献检索；全敏负责起草全文和修改；邢卉春负责文章修改和审校。