药物治疗泌乳素瘤研究进展

蓝欢

广西壮族自治区民族医院，南宁市 530001

【提要】 垂体泌乳素瘤是临床上最常见的神经和内分泌系统肿瘤，临床上对泌乳素瘤患者主要给予多巴胺受体激动剂治疗、化疗药物治疗、受体调节类药物治疗、生长因子类药物治疗、免疫治疗以及放射性核素治疗，大部分患者采用多巴胺受体激动剂如溴隐亭、卡麦角林等治疗能取得良好的临床效果，但部分患者会出现耐药情况。本文就药物治疗泌乳素瘤的研究进展进行综述，旨为临床治疗提供参考。

垂体泌乳素瘤(简称泌乳素瘤)是临床上最常见的神经和内分泌系统肿瘤，约占功能性腺瘤的60%左右[1]。泌乳素瘤可通过分泌过多的泌乳素(prolactin，PRL)引起下丘脑-垂体功能紊乱，导致女性乳房泌乳、月经紊乱、性欲减退、停止排卵、不孕、发生高泌乳素血症等，导致男性性功能障碍及不育等。如果肿瘤体积较大，可侵犯周围组织，患者会出现视力下降、视野缺损及头痛等颅神经功能障碍症状，部分患者可伴有多毛和骨质疏松等临床表现[2]。泌乳素瘤的发病机制目前尚未完全阐明，但是普遍认为原癌基因、抑癌基因、细胞信号通路、受体及生长因子等均参与了泌乳素瘤的发生及发展，肿瘤微环境变化在其发生中所起的作用也逐渐受到关注[3]。大部分泌乳素瘤患者采用多巴胺受体激动剂如溴隐亭、卡麦角林等治疗的效果较好，治疗有效率可达90%[4]。若泌乳素瘤体积较大，出现了压迫周围组织的症状时则应尽快进行手术切除。

1 多巴胺受体激动剂治疗

多巴胺(DA)是大脑中自然分泌且含量最丰富的儿茶酚胺类神经递质，可帮助细胞传送脉冲，同时也是机体合成肾上腺素和去甲肾上腺素的前体物质。多巴胺受体激动剂是一类在分子结构上与多巴胺相似，能选择性激动多巴胺受体的药物。根据生物化学和药理学特性的不同，多巴胺受体分可为D1样受体和D2样受体两个家族。D1样受体主要通过兴奋性腺苷酸G蛋白与腺苷酸环化酶正性偶联激活腺苷酸环化酶，使细胞内环化腺苷酸(cAMP)水平升高；D2样受体主要通过抑制性腺苷酸G蛋白与腺苷酸环化酶负性偶联抑制腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP水平降低。Molitch 等[5]报道，使用D2受体激动剂治疗后，超过80%的泌乳素微腺瘤女性患者和将近60%的大泌乳素瘤患者血清PRL水平能恢复正常，超过30%的大泌乳素瘤患者瘤体体积可缩小≥50%，MRI检查显示微腺瘤患者病灶消失。临床中用于治疗泌乳素瘤的多巴胺受体激动剂类药物主要有溴隐亭、卡麦角林、培高利特、哇高利等。自1975年开始，溴隐亭即被用于治疗垂体瘤患者并得到了普遍认可，被认为是治疗垂体瘤患者的首选药物，目前在我国也是最常用的药物[6]。溴隐亭是一种半合成的生物碱溴化物，可持久刺激多巴胺受体，主要通过选择性激活肿瘤细胞表面的多巴胺2受体，抑制腺苷酸环化酶等途径；同时还能诱导肿瘤细胞的自噬性死亡，抑制血管生长，从而减小肿瘤体积以及抑制PRL的合成和分泌，降低PRL水平，恢复泌乳素瘤患者的性腺功能。垂体特异性转录因子1(Pit-1)能通过影响下丘脑神经递质，调节PRL基因的表达[7]。溴隐亭能抑制Pit-L基因的表达，这可能是溴隐亭能降低PRL水平的重要原因之一；溴隐亭还能改变肿瘤细胞的形状、大小和超微结构，缩小肿瘤体积[8]。溴隐亭治疗泌乳素瘤患者缩小肿瘤的过程具有一定的规律性，通常是鞍区肿瘤先缩小，然后是蝶骨、蝶窦肿瘤缩小，最后是海绵窦肿瘤缩小。肿瘤体积缩小后，患者的大多数症状如视觉症状和头痛等会很快消失。Ciccarelli等[9]报道，应用一种长效可重复注射的溴隐亭针剂Parlodel LAR治疗大泌乳素瘤患者13例，治疗24～50个月后，61%的瘤体体积缩小超过50%，69%的患者的血清PRL水平可维持在正常范围。卡麦角林是一种人工合成麦角林衍生物，属于D2受体选择性激动剂，能够竞争性抑制垂体功能，减少PRL的释放；同时还可以激动D5受体，从而发挥杀伤肿瘤细胞的作用，特别是在D2受体缺乏的时候，其多巴胺5型受体(DRD5)靶点作用更为明显[10]。卡麦角林具有半衰期长、服用方便、患者耐受性好、副作用小、停药后复发率低、肿瘤体积控制率高等优点，目前已成为欧美国家治疗高泌乳素血症、催乳素腺瘤患者的首选药物[11]。培高利特为一种国产药物，同时具有D1和D2受体激动剂活性，其活性是溴隐亭的100倍左右，是一种中枢神经突触后多巴胺受体激动剂，可显著抑制垂体前叶释放PRL，从而缩小垂体腺瘤体积、降低脑内3，4-二羟基苯乙酸含量，减弱脑内多巴胺的代谢转化。文献[12]报道，使用药物激活DRD5可诱导垂体瘤细胞的自噬性死亡，抑制肿瘤增殖，从而达到治疗垂体瘤的目的。刘衍挺等[12]采用免疫组织化学法检测了33例垂体瘤组织标本中的DRD5、DRD2表达情况，他们将垂体瘤细胞分离后，使用卡麦角林、DRD5激动剂、DRD2激动剂作用于原代细胞，分析了DRD5、DRD2的表达情况及其与药物疗效的相关性。结果发现垂体瘤组织中DRD2和DRD5的表达均较丰富，卡麦角林、SKF38393、Quinypirol 这3种药物均能效抑制肿瘤的生长，以卡麦角林的抑制效果最好。

2 化疗药物治疗

90%以上的泌乳素瘤患者使用多巴胺受体激动剂类药物治疗有效，10%～15%的泌乳素瘤患者对多巴胺受体激动剂类药物耐药，后者可考虑使用化学药物治疗[13]。替莫唑胺(TMZ)是治疗脑胶质瘤患者的口服烷化剂，近年来尝试用于治疗垂体瘤发现能取得较好的效果。Almalki等[14]报道，42例垂体肿瘤患者(其中包括23例垂体腺瘤)接受TMZ治疗后，其中76%的患者肿瘤体积明显缩小，75%的患者激素水平能控制在正常范围；少数患者出现头痛、头晕、恶心、脱发等不良反应， 3例患者出现白细胞和血小板减少。目前，TMZ是治疗耐药性泌乳素瘤患者使用最多的化疗药物，2018年版欧洲内分泌协会指南中已经将其作为治疗侵袭性垂体瘤患者的一线化疗药物[15]。TMZ具有疗效好、不良反应少等优点，但仍有部分患者对其耐药[16]，其治疗起始剂量、维持剂量及疗程也尚有待研究规范。Kaltsas等[17]将洛莫司汀和5-氟尿嘧啶联合用于4例泌乳素瘤患者的治疗，结果发现仅1例患者治疗有效，其余3例患者均无反应。

3 受体调节类药物治疗

3.1 选择性雌激素受体调节剂(Selective estrin receptor modulator，SERM) 雌激素能促进泌乳素瘤细胞的增殖，刺激合成和分泌PRL，因此阻断雌激素受体可在一定程度上抑制泌乳素瘤细胞的增殖，减少PRL的分泌。氟维司群是一种新的雌激素受体拮抗剂，具有拮抗雌激素受体作用而无类雌激素作用。何乐等[18]报道，在体外培养泌乳素瘤MMQ细胞系，在实验组加入氟维司群，在对照组加入等量二甲基亚砜(DMSO)，结果发现氟维司群能够抑制MMQ细胞系增殖并减少PRL的分泌，促进细胞凋亡，认为这可能与抑制ERα的表达和抑制Wnt-β-catenin通路的激活有关。雷洛昔芬是第二代选择性雌激素受体调节剂，临床上多用于预防和治疗绝经后妇女因雌激素水平低下而引起的骨质疏松症。Choudhary等[19]报道，14例耐药性泌乳素瘤患者口服雷洛昔芬治疗后，10例患者的PRL水平下降25.9%，2例患者的PRL水平降至正常。

3.2 生长抑素类似物(Somatostatin Analogue，SSA) 研究发现，SSA具有直接和间接的抗肿瘤增殖作用，直接作用表现为其可与肿瘤细胞表面的生长抑素受体结合，通过调节细胞周期抑制生长因子发挥作用并促进细胞凋亡；间接作用主要表现为抑制生长因子及血管生成。Souteiro等[20]报道，泌乳素瘤细胞可表达生长抑素受体(somatostatin receptor，SSTR)中的Rl、R2和RS等多个亚型，SSA可通过与泌乳素瘤细胞膜上的SSTR结合，抑制PRL分泌，从而达到治疗泌乳素瘤的目的。临床上使用较多的生长抑素类似物有奥曲肽和帕瑞肽等，奥曲肽是天然生长抑素的八肽衍生物，可通过抑制多种激素如生长激素、促甲状腺素、胰高血糖素、胰岛素的分泌而发挥生物活性作用。Sosa-Eroza等[21]采用奥曲肤联合卡麦角林治疗5例耐药性泌乳素瘤患者，结果发现2例患者的PRL水平降低80%以上，肿瘤体积缩小93%左右。帕瑞肽与生长抑素受体1、受体2、受体3和受体5具有较高的结合力，能够抑制人生长激素(GH)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)的分泌。Lasolle等[22]采用卡麦角林联合帕瑞肽治疗1例难治性耐药泌乳素大腺瘤患者，治疗1个月后，患者的PRL恢复到正常水平；治疗3个月后，患者月经不调、溢乳等症状明显好转，无明显不良反应发生。

4 生长因子类药物治疗

4.1 表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI) 表皮生长因子受体是受体酪氨酸激酶家族的成员之一，可通过抑制酪氨酸激酶(TK)活性抑制肿瘤生长。拉帕替尼是一种口服的针对人表皮生长因子受体2(Her2)和表皮生长因子受体(EGFR)的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制表皮生长因子酪氨酸激酶。Cooper等[23]报道，采用卡麦角林和拉帕替尼联合治疗2例耐药性泌乳素瘤患者6个月后，其中1例患者的PRL水平降低接近80%，肿瘤体积显著缩小；另外1例患者的PRL水平亦降低了42%，肿瘤体积无进展。Liu等[24]通过实验研究发现，拉帕替尼可使泌乳素瘤小鼠模型的肿瘤体积明显缩小。

4.2 神经生长因子 神经生长因子(nerve growth factor，NGF)是神经系统最主要的生物活性分子之一，能促进中枢和外周神经细胞的生长、发育、分化、成熟，维持神经系统的正常功能，加快神经系统损伤的修复，是最早发现和最典型的神经营养因子[25]。Fiorentini等[26]报道，神经生长因子可通过其受体介导激活NF-κB，而NF-κB可以调控泌乳素瘤细胞表面多巴胺D2受体的表达。Patterson等[27]报道，采用免疫组织化学的方法可发现大约30%的垂体前叶细胞含有NGF，同时有NGF受体表达。Missale等[28]报道，泌乳素瘤模型在注射了NGF后，泌乳素瘤细胞D2受体的密度显著增加，NGF能抑制肿瘤细胞的增生而控制肿瘤的体积。

4.3 血管内皮生长因子 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，是一种促血管内皮细胞生长因子，能促进新生血管生成，增加血管通透性，促进血管内皮细胞的迁移、增殖；抑制VEGF可抑制各种肿瘤新生血管的生成并促使已生成的血管退化。Chauvet等[29]报道，使用贝伐单抗联合多巴胺治疗小鼠泌乳素瘤模型，肿瘤体积明显缩小，肿瘤新生血管亦明显减少。

5 其他治疗

5.1 免疫治疗 免疫治疗(immunotherapy)是指根据机体的状况，人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病的目的。肿瘤的免疫治疗主要是指通过激活人体免疫系统，依靠人体自身免疫力杀灭肿瘤细胞。Hazrati等[30]使用免疫治疗方法治疗1例耐药性泌乳素瘤患者，治疗后患者的PRL水平下降，症状明显缓解，坚持多个疗程的治疗后肿瘤体积明显缩小，患者未发现有明显的不良反应发生。

5.2 放射性核素治疗 一些放射性核素在衰变过程中可以释放出α或β等射线，具有较强的电离辐射效应，对肿瘤细胞具有较强的杀灭作用。Giuffrida等[31]报道，3例难治性泌乳素瘤患者在行肽受体放射性核素治疗(PRRT)后， 1例患者临床症状明显改善，肿瘤体积无进展；2例患者无明显治疗效果，也不出现明显的不良反应。

5.3 其他治疗 中医认为泌乳素瘤患者肝郁 、肾虚 、脾虚并存，病机为肾精亏虚、脑髓失养为本，痰瘀互结、邪毒积聚为标。周印廷等[32]报道，采用垂宁方治疗垂体泌乳素型垂体瘤患者30例，治疗有效率为100%。徐春等[33]报道，使用中药降乳散治疗已烯雌酚诱发的泌乳素瘤大鼠，可显著降低大鼠血清PRL水平和垂体质量，还可显著降低癌基因PTTG的表达水平。陈春华等[34]报道，中药青蒿素的衍生物青蒿琥酯能有效抑制泌乳素瘤细胞的增殖，诱导泌乳素细胞凋亡，下调泌乳素蛋白及其mRNA的表达水平。汤忠华[35]报道，降乳颗粒(生麦芽、生白芍、仙灵脾)治疗垂体泌乳素瘤大鼠，对大鼠血清PRL、T、LH、FSH等指标的改变与使用溴隐亭治疗的效果相似。

6 小 结

泌乳素瘤是临床较常见的垂体腺瘤，目前治疗方法较多，但仍以使用溴隐亭治疗最为常见。随着对泌乳素瘤发病机制研究的不断深入，可从分子机制上充分了解泌乳素瘤形成的因素，为治疗提供新的方法手段，让更多的泌乳素瘤患者获益。