不同剂量利伐沙班在老年血栓栓塞性疾病患者中的疗效和安全性系统评价Δ

邸 宣，程 晟，卫红涛，沈 素，李新刚

(首都医科大学附属北京友谊医院西药剂科，北京 100050)

利伐沙班为全球首个直接Ⅹa因子抑制剂，与传统抗凝血药相比，其具有口服简便、无需常规凝血功能监测、无需常规调整剂量、起效迅速和疗效可预测等诸多优势[1-2]。近年来发现，利伐沙班在多种疾病的抗凝、抗血栓治疗中都发挥着重要作用。目前，利伐沙班已被批准用于预防髋关节或膝关节置换术后静脉血栓形成，治疗深静脉血栓形成和肺栓塞，以及非瓣膜性心房颤动的成年患者。尽管利伐沙班已经被证明是安全有效的，但是仍然缺乏亚洲人群的数据，尤其是不同剂量之间比较的数据很少[3]。利伐沙班的药品说明书和临床指南推荐的剂量，其研究数据均基于欧美人群，而我国人群利伐沙班使用剂量普遍较小，尤其是老年患者。高龄既是血栓栓塞也是出血的重要风险因素之一，老年患者对利伐沙班的敏感性增加，可能需要较低剂量的药物进行抗凝治疗[4]。因此，本研究旨在通过查阅国内发表的利伐沙班相关文献，整理并统计我国老年人群使用不同剂量利伐沙班的安全性和有效性，以期为我国老年血栓栓塞性疾病患者利伐沙班剂量的选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准：(1)研究对象平均年龄≥60岁；(2)研究类型为不同剂量分组的利伐沙班有效性和安全性比较的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)、回顾性或前瞻性队列研究。

1.1.2 排除标准：(1)非老年患者的研究；(2)利伐沙班与其他抗凝血药比较的临床研究；(3)仅对用药治疗前和治疗后的疗效和安全性进行比较，没有进行不同剂量组间比较的临床研究。

1.2 文献检索策略

以“利伐沙班”“老年”“有效性”和“安全性”等检索词检索中国知网(CNKI)、万方数据库和维普数据库(VIP)，检索时间为建库至2021年3月23日。检索完成后，删除综述、荟萃分析(Meta分析)、科普和报刊类研究。

1.3 文献筛选与资料提取

根据纳入与排除标准，阅读检索到的文献题目和摘要内容，初步筛选出可能符合要求的研究，下载并阅读全文，再次确定是否符合纳入标准。对明确纳入的研究进行数据提取，包括研究单位、发表年份、研究对象、纳入病例数、用药剂量、随访时间和血栓栓塞事件、出血事件发生情况等。文献筛选与资料提取由2名研究人员共同完成，如有不同意见，需要共同讨论决定是否纳入。

1.4 统计学方法

本研究纳入的研究为RCT和队列研究，根据利伐沙班剂量分组，对计数资料进行Meta分析，采用相对危险度(OR)及95%置信区间(CI)作为效应量。采用Q统计量检验和I2检验对研究结果间的异质性进行评价，根据Cochrane手册，若P>0.1且I2≤50%，表示不存在显著的异质性，采用固定效应模型；反之，则表示存在显著的异质性，选择随机效应模型。采用Begg检验和Egger检验对发表偏倚进行分析。统计分析均采用Stata 13.0软件进行。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果与纳入文献的基本特征

检索共获得文献671篇，最终纳入文献16篇[5-20]，涉及2 581例血栓栓塞性疾病的老年患者；7项研究为RCT，3项研究为前瞻性队列研究，6项研究为回顾性队列研究；各项研究纳入患者的平均年龄均>60岁，其中有6项研究纳入人群为>80岁的高龄患者；随访时间为0.25～28.4个月。文献筛选流程与结果见图1；纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 纳入文献的数据分析

纳入的16篇文献中，利伐沙班剂量范围为2.5～30 mg/d，分组数量也不同，其中7篇文献分析了利伐沙班≤5 mg/d的疗效及安全性，12篇文献分析了利伐沙班≥20 mg/d的疗效及安全性。纳入文献的分组情况见表2。

表2 纳入文献的分组情况

多项研究比较了不同剂量利伐沙班治疗后凝血指标的差异，结果显示，不同剂量利伐沙班组间活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fbg)、国际标准化比值(INR)、凝血酶原时间(PT)及抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)水平的差异均无统计学意义(P>0.05)。5项研究比较了D-二聚体水平差异，其中2项研究结果显示，不同剂量利伐沙班治疗后D-二聚体水平的差异有统计学意义(P<0.05)。11项研究对治疗后血栓栓塞性事件发生情况进行了比较，仅有1项研究结果证明高剂量利伐沙班(20 mg，1日1次)在有效降低血栓形成风险的同时不增加出血事件发生的概率，其余10项研究结果均显示不同剂量利伐沙班对血栓栓塞性事件发生的影响相似。16项研究均对出血事件进行了比较，其中有8项(占50%)研究结果显示，与高剂量利伐沙班比较，小剂量利伐沙班(≤10 mg/d)可减少出血事件的发生，差异有统计学意义(P<0.05)。纳入文献的结局指标情况见表3。

表3 纳入文献的结局指标情况

2.3 不同剂量利伐沙班与血栓栓塞性事件、出血事件的风险关系

8项研究比较了不同剂量利伐沙班与血栓栓塞性事件的风险关系，各研究间不存在异质性(I2=0.0%，P=0.543)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，小剂量利伐沙班(≤10 mg/d)的血栓栓塞性事件发生率高于大剂量利伐沙班，但差异无统计学意义(RR=1.33，95%CI=0.77～2.32，P=0.305)，见图2；9项研究比较了不同剂量利伐沙班与出血事件的风险关系，各研究间存在异质性(I2=67.2%，P=0.002)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，小剂量利伐沙班(≤10 mg/d)的出血事件发生率明显低于大剂量利伐沙班，差异有统计学意义(RR=0.48，95%CI=0.26～0.91，P=0.025)，由于可纳入研究的文献<10篇，故未进行Meta回归分析，见图3。

图2 小剂量利伐沙班与血栓栓塞性事件的关系

图3 小剂量利伐沙班与出血事件的关系

2.4 发表偏倚分析

上述各项结局指标纳入的研究数量均较少，无法使用Begg检验和Egger检验对发表偏倚进行分析。

3 讨论

本次分析纳入的16项研究中，有7项为RCT，3项为前瞻性队列研究，6项为回顾性队列研究，各项研究质量有一定参考价值。经双人筛选统计，本研究考察了不同剂量利伐沙班对我国老年患者血栓栓塞性事件及出血事件的影响，并对老年患者利伐沙班的剂量选择进行了分析。高龄是血栓栓塞和出血的重要风险因素之一[21-22]。因此，本研究针对老年人群进行分析。

临床研究结果证实，利伐沙班的抗凝作用可预测性好，治疗窗宽，多次给药后无蓄积，与药物和食物的相互作用少，因此无需进行常规凝血功能监测[23-26]。特殊情况下，如疑似过量、急诊手术、发生血栓栓塞事件或者严重出血事件、需要溶栓或者可疑依从性差，可通过敏感性试剂测定PT或抗Ⅹa因子活性，评估利伐沙班的抗凝作用[23]。尽管利伐沙班较传统抗凝血药相对安全，但仍有出血的风险，因此，利伐沙班拮抗剂及服药期间是否常规监测凝血指标情况仍需进一步探索和研究。

关于利伐沙班对出血事件的影响，本次分析中，8项研究结果显示，小剂量利伐沙班(2.5～10 mg/d)可减少出血事件的发生，且不同剂量利伐沙班治疗组间各项凝血指标水平的差异均无统计学意义(P>0.05)，说明小剂量利伐沙班也可以达到有效的抗凝效果。高龄患者应用不同剂量利伐沙班抗凝治疗与华法林治疗同样有效，且与华法林相比，利伐沙班用药安全性高，在治疗中并不引起凝血指标显著变化，无需频繁监测[10，19]。对于出血高风险患者，临床中应首选小剂量利伐沙班。

对于利伐沙班剂量的选择，有研究结果表明，部分高龄患者抗Ⅹa因子活性的谷峰浓度明显高于国外报道，且老年人利伐沙班的半衰期(11～13 h)与年轻人(5～9 h)相比延长，尤其是肾功能不全的患者，因此，建议根据抗Ⅹa因子活性测定结果和临床不良事件发生情况调整利伐沙班的剂量[2，27-28]。针对不同适应证，利伐沙班的药品说明书和各种指南的推荐剂量均≥10 mg/d，该数据的研究基础来源于欧美人群。但是，本次分析中纳入的多项研究结果表明，我国老年患者使用小剂量利伐沙班(2.5～10 mg/d)更加安全且有效[6，8，10-11，14，17-19]。说明在我国老年患者的血栓栓塞事件预防中，低剂量利伐沙班也可以达到与药品说明书推荐剂量相同的临床效果。导致上述现象的原因可能是不同人种凝血因子Ⅹ的表达水平不同。国外也有研究结果证明小剂量利伐沙班的有效性，例如，对于预防急性冠脉综合征引起的近期心血管事件风险，推荐利伐沙班2.5～5 mg，口服，1日2次(超说明书用药)[29]；对于植入冠状动脉支架的患者，可口服利伐沙班2.5 mg，1日2次(超说明书用药)[30]。另外，从药物经济学角度考量，利伐沙班具有良好的经济学优势，如果采用最小剂量能达到与药品说明书推荐剂量相同的治疗效果，则可以降低患者医疗花费，还可以进一步取得更好的用药依从性[31-32]。根据Beers标准(2015年版)，由于潜在的不适当用药可能，老年患者应慎用或禁用利伐沙班[33]。因此，对于老年患者，需要综合评估血栓和出血的风险，权衡利弊，选择适宜的利伐沙班剂量。

本研究的局限性在于纳入的各项研究样本量均较小，均为单中心研究，且多项研究的组间样本量不均衡。因此，需要更大样本量的多中心随机对照研究进一步探讨不同剂量利伐沙班的安全性和有效性，尤其需要对特殊人群的用药剂量进行探索，从而为临床用药提供依据。今后可纳入大样本量的研究进行Meta分析，以确定不同剂量利伐沙班对我国高龄患者的安全性和有效性。