孟鲁司特钠片联合沙美特罗替卡松吸入气雾剂治疗老年中重度支气管哮喘有效性和安全性的系统评价Δ

郑子恢，潘慧杰，张亚同，马 琳，李文英，原 涵，金鹏飞#

(1.北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院)，北京100730； 2.北京医院检验科，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730)

支气管哮喘(bronchial asthma，BA)为一种慢性气道炎症性疾病，气道高反应性为其主要特征，随着病程的迁延，可造成气道重塑[1-2]。国外多项文献记载，老年人BA的患病率为4%～15%[3-5]。2010年2月至2012年8月，我国BA患者中，61～70岁人群患病率为2.26%，>70岁人群患病率为3.10%[6]。尽管老年人群BA已引起重视，但诊断与治疗的不足导致老年人群BA患病率极有可能被严重低估[7-10]。与年轻人相比，老年BA患者还具有合并症多、症状不典型和自我疾病管理水平、对疾病的认知水平均较差等特点，这表示重症BA患者的比例及死亡率会明显升高[6，11-13]。BA的治疗原则是控制症状，减少急性发作。治疗BA的药物分为控制药物、缓解药物和重度BA的附加药物[2]。在老年BA的治疗中，主要选用控制药物，通过其抗炎作用使BA患者保持在疾病控制状态，吸入性糖皮质激素联合长效支气管扩张剂在2020年《老年人支气管哮喘诊断与管理中国专家共识》[14]中被推荐为首选用药。沙美特罗替卡松吸入气雾剂作为长效支气管扩张剂+吸入性糖皮质激素的常用药品，在临床被广泛用于治疗老年BA患者，但长期使用后的不良反应和疗效的不足也一直困扰着临床[2，7-10]。新型白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠是吸入性糖皮质激素之外可单独应用的长期控制性药物之一，可作为中重度BA的联合用药。孟鲁司特钠可减轻BA症状，改善肺功能，减少BA的恶化，较吸入剂使用方便，安全性高[15-17]。长效支气管扩张剂+吸入性糖皮质激素+白三烯受体拮抗剂联合治疗老年中重度BA被多项专家共识推荐[14，18-20]。目前，已有多项临床研究探讨了孟鲁司特钠片联合沙美特罗替卡松吸入气雾剂治疗老年中重度BA的有效性和安全性，但尚无研究通过系统评价的方式对其进行分析。本研究对孟鲁司特钠片联合沙美特罗替卡松吸入气雾剂治疗老年中重度BA的有效性和安全性进行系统评价，以期为临床合理用药提供依据和指导。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究对象：临床诊断为中重度BA的老年患者，符合2020年《老年人支气管哮喘诊断与管理中国专家共识》[14]中的相关诊断标准；排除严重脑、心、肝和肾功能不全者；近期无激素和白三烯受体拮抗剂用药史；排除合并呼吸道感染者；无严重高血压和高血糖疾病；女性患者均非妊娠期或哺乳期妇女；不限制其国籍、种族和性别。

1.1.3 干预措施：研究组治疗方案为孟鲁司特钠片联合沙美特罗替卡松吸入气雾剂，对照组为单独使用沙美特罗替卡松吸入气雾剂，用法、用量不限。

1.1.4 结局指标：不限定。

1.1.5 排除标准：无法提取有效研究数据的文献；重复的文献；动物实验类文献；非中英文文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索Embase、PubMed、the Cochrane Library、中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)和中国生物医学文献数据库(CBM)，检索时限均为建库至2021年6月，对纳入的文献研究进行手工筛查。英文检索词为“salmeterol/fluticasone”“Seretide”“Montelukast”“Bronchial Asthma”和“RCT”；中文检索词为 “沙美特罗替卡松”“舒利迭”“孟鲁司特”“支气管哮喘”和“随机对照”。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立完成资料提取、筛查，并交叉核对；如遇不同意见，与第3名研究者充分探讨后处理。需要提取的信息包括：具体的干预措施；纳入研究的基本信息；纳入研究的基线特征；具体的治疗措施；结局数据；评价偏倚风险的因素[21]。

1.4 方法学质量评价

由2名研究者按照Cochrane Handbook的风险评估要求对纳入的RCT进行方法学质量评价，并交叉核对；如遇不同意见，与第3名研究者讨论后解决[21]。

1.5 统计学方法

使用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4软件对数据进行分析处理。计数资料采用比值比(OR)为效应指标，计量资料采用均数差(MD)为效应指标，各效应量均提供95%置信区间(CI)和点估计值[21]。通过χ2检验和I2衡量研究间的异质性，如果同质性良好(I2≤50%，P≥0.1)，应用固定效应模型进行荟萃分析(Meta分析)，P≤0.05表示差异有统计学意义；若存在异质性(I2>50%，P<0.1)，则应用随机效应模型进行Meta分析[21]。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

初步检索数据库共得到74篇RCT文献，经过复筛、去重等进一步筛选，最终纳入21篇文献，见图1。

图1 文献筛选流程与结果

2.2 纳入文献的基本特征与偏倚风险评估结果

最终纳入的21篇文献共涉及1 903例患者，其中研究组患者958例，对照组患者945例。所纳入RCT的结局指标均以哮喘控制测试量表(asthma control test，ACT)评分作为疗效评定标准：显效，ACT评分为25分；控制，ACT评分为20～24分；无效，ACT评分<20分；总有效率=(显效病例数+控制病例数)/总病例数×100%[22]。21篇RCT文献均按照随机分组原则设计，是否采用分配隐藏及盲法部分研究不清楚；在治疗过程中、研究终点时，所有病例数与入组时保持一致。纳入文献的基本特征见表1。纳入文献的方法学质量评价风险偏倚图见图2。

表1 纳入文献的基本特征

图2 纳入文献的方法学质量评价风险偏倚图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 发表偏倚：根据所纳入的18篇文献[23-24，26-33，35-42]的总有效率制作漏斗图，图形左右基本对称，基本不存在发表偏倚，见图3。

图3 总有效率的漏斗图

2.3.2 总有效率：18项研究[23-24，26-33，35-42]报告了总有效率，包括1 682例患者，各研究间不存在异质性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的总有效率显著优于对照组，差异具有统计学意义(OR=3.95，95%CI=2.95～5.27，P<0.000 01)，见图4。

图4 两组患者临床治疗总有效率比较的Meta分析森林图

2.3.3 显效率：16项研究[23-24，26，29-33，35-42]报告了显效率，包括1 512例患者，各研究间不存在异质性(P=0.89，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的显效率显著优于对照组，差异具有统计学意义(OR=1.52，95%CI=1.23～1.89，P<0.000 1)，见图5。

图5 两组患者临床治疗显效率比较的Meta分析森林图

2.3.4 控制率：7项研究[23，26-28，31，41-42]报告了控制率，包括726例患者，各研究间不存在异质性(P=0.52，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的控制率显著优于对照组，差异具有统计学意义(OR=2.05，95%CI=1.51～2.78，P<0.000 01)，见图6。

图6 两组患者临床治疗控制率比较的Meta分析森林图

2.3.5 FEV1：13项研究[23-27，29-30，33，37-38，40-41，43]报告了FEV1水平，包括1 291例患者，各研究间存在异质性(P<0.1，I2=94%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的FEV1水平显著优于对照组，差异具有统计学意义(SMD=1.47，95%CI=0.94～2.01，P<0.000 01)，见图7。

图7 两组患者FEV1水平比较的Meta分析森林图

2.3.6 ACT评分：9项研究[28，31-32，34，36-37，39，40，42]报告了ACT评分，包括682例患者，各研究间存在异质性(P<0.1，I2=99%)，当去除文献[40]后，剩余研究间不存在异质性(P=0.14，I2=36%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的ACT评分显著优于对照组，差异具有统计学意义(MD=4.36，95%CI=3.72～5.00，P<0.000 01)，见图8。

图8 两组患者ACT评分比较的Meta分析森林图

2.3.7 PEF：8项研究[24，27，29-30，33，38，41，43]报告了PEF水平，包括846例患者，各研究间存在异质性(P<0.1，I2=85%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的PEF水平显著优于对照组，差异具有统计学意义(SMD=1.02，95%CI=0.63～1.40，P<0.000 01)，见图9。

图9 两组患者PEF水平比较的Meta分析森林图

2.3.8 FVC：7项研究[29-30，33，37-38，41，43]报告了FVC水平，包括780例患者，各研究间存在异质性(P<0.1，I2=94%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的FVC水平显著优于对照组，差异具有统计学意义(SMD=1.32，95%CI=0.66～1.99，P<0.000 1)，见图10。

图10 两组患者FVC水平比较的Meta分析森林图

2.3.9 FEV1/FVC：5项研究[25，27，29-30，37]报告了FEV1/FVC水平，包括432例患者，各研究间存在异质性(P<0.1，I2=97%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的FEV1/FVC水平显著优于对照组，差异具有统计学意义(SMD=2.59，95%CI=1.16～4.02，P=0.000 4)，见图11。

图11 两组患者FEV1/FVC水平比较的Meta分析森林图

2.3.10 不良反应发生率：3项研究[25，38，41]报告了不良反应发生率，包括412例患者，各研究间不存在异质性(P=0.83，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的不良反应发生率显著低于对照组，差异具有统计学意义(OR=0.24，95%CI=0.09～0.59，P=0.002)，见图12。

图12 两组患者不良反应发生率比较的Meta分析森林图

3 讨论

BA是由多种细胞及细胞组分参与的气道慢性炎症，这种慢性炎症导致气道的痉挛增加，出现多变的可逆性气道痉挛，反复引起气急、胸闷、喘息和咳嗽等症状，夜间和清晨是发作的主要时间[44]。老年BA患者喘息及咳嗽的症状和频率较年轻人更为明显，具有合并症多、病情严重的特点[14，45]。由于老年人认知功能降低，影响了老年BA患者的治疗依从性和对吸入技术掌握的熟练程度。0’Conor等[46]的研究结果显示，47.6%的老年患者对干粉吸入器的使用不正确，62.4%的老年患者没有正确掌握手压式定量吸入器的使用技术。沙美特罗替卡松吸入气雾剂作为长效支气管扩张剂+吸入性糖皮质激素的常用药品在临床得到广泛使用，但长期使用的不良反应和老年人因使用困难导致疗效不足也一直困扰着临床[2，7-10，46]。

白三烯是一种重要的炎症介质，是BA重要的致病因素。孟鲁司特钠为选择性白三烯受体拮抗剂，主要通过竞争性结合半胱氨酰白三烯受体，阻断半胱氨酰白三烯受体的活性而发挥作用，产生一定程度的支气管扩张和减轻因过敏原、运动和SO2诱发的气道痉挛的作用，并具有一定程度的抗炎功效，可减轻BA症状，降低BA进一步发展的可能，改善肺功能[47]。研究结果发现，孟鲁司特钠可减少老年中重度BA患者的吸入性糖皮质激素日用量，并可提高吸入性糖皮质激素治疗的临床效果[43]。孟鲁司特钠片联合沙美特罗替卡松吸入气雾剂治疗老年中重度BA得到了诸多专家共识推荐[14，18-20]，2019年全球哮喘防治创议(GINA 2019)中也推荐了该方案[48]。

目前已有多项有关孟鲁司特钠片联合沙美特罗替卡松吸入气雾剂治疗老年中重度BA的有效性和安全性的临床研究，但尚无相关系统评价。本研究针对上述问题进行回顾、评价和总结，共纳入21项RCT研究，包括1 903患者(研究组958例患者，对照组945例患者)。Meta分析结果显示，在有效性方面，研究组患者的总有效率、显效率、控制率、FEV1水平、ACT评分、PEF水平、FVC水平和FEV1/FVC水平均明显优于对照组；在安全性方面，研究组患者的不良反应发生率明显低于对照组，上述差异均具有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，与单独使用沙美特罗替卡松吸入气雾剂比较，孟鲁司特钠片联合沙美特罗替卡松吸入气雾剂治疗老年中重度BA可以明显改善BA症状，安全有效。但由于选取的文献数量和质量有限，可能会影响本次分析的可靠性。上述结论有待更多更高质量的研究予以验证。