骨关节炎与代谢综合征相关机制的系统综述

李波

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是关节软骨进行性恶化及滑膜结构性改变为特征的一类疾病，可累及关节内滑膜、韧带、脂肪组织和软骨下骨，其发病和进展是细胞、分子、机械一系列复杂动态因素相互作用的结果［1］。多种危险因素共同作用于OA患者末端骨质、软骨、软骨下骨及滑膜，炎症、代谢、免疫等全身因素也起到至关重要的作用［2］。2020年的一项流行病学显示：OA严重影响全球约7%的人口，数目超过5亿人，其中女性患病率最高，通常与心脏病、糖尿病和精神健康问题共存［3］，劳动力丧失和高额医疗费用给家庭乃至社会带来沉重的经济负担［4］。以往因为缺乏对OA的认识，淡化了此类疾病的严重性，认为OA是机体正常衰老过程，并忽视其异质性及共患病的存在［3］。Berenbaum等［5］提出以腹部肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、高胆固醇血症和高血压为代表的代谢综合征（metabolic syndrome，Mets）与OA存在密切联系，59%的OA患者合并Mets，相关横断面研究也证实了二者在机体新陈代谢方面存在必然联系。Liu等［6］一项涉及7项横断面研究及4项队列研究的meta分析显示：Mets与OA之间存在双向关联性，Mets作用于血管导致软骨下缺血、缺氧以及营养交换减少导致OA的发生，此外患有OA的人群久坐的生活方式与Mets发病正相关，Mets是OA患者的必然结果。基于OA与Mets的复杂关系，旨在进一步探究OA与Mets之间发病的潜在机理，故进行以下综述。

1 氧化应激机制

全身范围氧化应激不仅使机体容易患上Mets，还加速局部关节OA进展。Tootsi等［7］通过记录55例髋关节或膝关节置换患者术前血清葡萄糖、胰岛素、C肽、胆固醇和氧化应激（OxS）标记物水平，证实了OA与Mets存在共同的氧化应激机制，即活性氧（ROS）数量增加和抗氧化能力降低。软骨细胞特有的代谢活性在葡萄糖转运、胆固醇外流、脂肪酸代谢、膜脂代谢以及线粒体氧化能量方面尤为突出，这些代谢活性不仅维持着关节软骨细胞稳态，还参与了OA的整个病理生理学过程［8］。线粒体参与机体呼吸链能量（ATP）产生、碳水化合物、氨基酸和脂类的代谢，通过NADPH氧化酶和过氧化物酶等产生活性氧（ROS），因ROS消除不平衡导致氧化应激［9］。ROS几乎参与了所有的生物反应，导致氧化损伤，Monserrat-Mesquida等［10］研究发现与健康患者相比，Mets患者血浆中抗氧化酶的活性减低，氧化损伤水平升高，血管功能遭到破坏，有利于形成动脉粥样硬化、血栓及血管类疾病。机体为抵抗ROS产生多种抗氧化酶，包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px），但在疾病发生发展的过程中，这些酶类水平不断下调，同样加剧了氧化应激和包括关节炎在内的许多病理过程［11］。

2 炎症反应机制

全身炎症水平在Mets及OA之间起桥梁作用。Kluzek等［12］研究认为OA与Mets在某种意义上均可理解为机体慢性炎症，与机体代谢当量失衡和脂肪组织中巨噬细胞累积有关。全身性炎症水平升高，包括软骨中免疫细胞（T淋巴细胞、巨噬细胞等）和分泌炎症因子（如IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、TNFα）升高［13］，这些免疫促炎介质是参与Mets和OA发病的共有基础［14］。Guss等［15］通过喂食高脂肪饮食使小鼠肠道屏障渗透性增强，致使脂多糖水平升高引发关节内局部炎症反应，增加关节机械负荷及持续时间，可以加快OA病程进展。Herrero-Beaumont等［16］也提出肥厚脂肪细胞、慢性高血糖、胰岛素抵抗均可诱导生成促炎介质，产生慢性低度炎症，加速OA的进展，循环脂质的增加也可在巨噬细胞浸润和组织结构破坏方面促进滑膜炎症发生。

3 血管内皮损伤机制

血管内皮损伤导致组织缺血缺氧，与氧化应激相辅相成。Zhang等［17］通过对48只大鼠进行连续4周分组喂养并离体其主动脉段血管体外研究显示：内皮损伤源于代谢产物一氧化氮（NO）信号破坏，NO对于维持血管张力、细胞粘附和血小板聚集极其重要，而NO信号通路的破坏导致动脉粥样硬化和血栓形成，这是致死性心血管事件的主要危险因素，也是关节软骨缺血缺氧的根本原因。高血压是内皮损伤代表性疾病，可导致血管收缩及降低NO利用度，尽管关节软骨的营养物质和氧气依靠滑膜液和软骨下骨弥散到达软骨细胞，但软骨下骨的血流减少，势必造成营养和氧气缺失，引发软骨退行性改变［18］。血管收缩及末端血管血流减慢还可造成静脉淤塞及软骨下血管微栓子的形成，造成关节软骨损伤进一步恶化［19］。此外，研究还证实高胆固醇与脂质代谢紊乱和内皮功能障碍也存在相关性，与肌腱组织损伤直接关联，导致骨密度下降和骨关节炎性损伤［20］。

4 遗传基因易感机制

近年来对于Mets与OA的遗传基因研究众多，同样存在争议。在相关文献报告中，Bortoluzzi等［21］认为骨关节炎疾病基因独立于环境因素，并提及遗传基因对膝OA和手OA的影响分别占39%至65%，对髋OA的影响也高达60%［21］；Berenbaum等［22］则认为遗传基因变异和环境不断变化之间的不匹配才是OA疾病发病的导火索。在过去的半个世纪中，发达国家OA患病率急剧上升，肥胖、代谢综合征、饮食变化和缺乏运动等重要因素为预防OA发病提供了重要线索［21］。Zhang等［23］通过对122位受试者进行基因多态性分析发现OA患者的Back-2蛋白表达明显高于健康受试者，且基因多态性与老年人Mets相关，此外Back基因还参与钙磷等微量元素的代谢，敲除此基因，钙、磷的吸收率显著降低，基因突变可诱发隐性遗传性骨病。Kostopoulou等［24］通过定量PCR检测证实内源性miR-33a基因可通过抑制正向调控ATP结合盒转运体A1（ABCA1）表达而增加血浆高密度脂蛋白（HDL）水平，可作为治疗血脂异常、心血管疾病的工具，然而此基因也是OA软骨细胞中胆固醇合成和胆固醇外流基因的双向调控者，调节胆固醇的逆向转运降低造成胆固醇累积是OA发病的重要机制。

5 激素分泌失调机制

相关流行病学显示女性Mets和OA的发病率明显高于男性，女性膝OA发病风险伴随Mets成分数量的增加而增加，而且影响OA的进展速度［25］。在45~64岁女性中OA的发病率相当于男性的3倍，这归因于雌激素的丢失，雌激素可以促进软骨细胞产生蛋白多糖，抑制环氧合酶、ROS等危险介质生成，诱导NO合成酶和核因子-kb生成减轻软骨损伤，还可调节成骨细胞活性、骨生长、重塑、矿化，减少骨赘的产生［25］。另一种在症状性OA中起重要作用的激素是甲状腺激素，血清总三碘甲腺原氨酸（T3）细胞可刺激软骨细胞分化肥大，启动终末分化和钙化，通过改变特异性胶原和软骨特异性蛋白水解酶的表达，造成基质钙化，减弱了软骨活力［26］。与之相关的还有胰岛素，Askari等［27］提出胰岛素在促进软骨细胞增殖的同时，抑制其分化，通过阻止成熟软骨细胞的形成来减缓软骨的形成过程，高胰岛素血症降低了循环中的血清T4水平，特别是T4向T3的转化，软骨细胞成熟所必需的甲状腺激素减少对关节表面的软骨产生负面影响，容易导致OA。

6 代谢异常通路机制

机体代谢通路异常在Mets患者中较为常见。Rada等［28］的一个系统性综述文阐述Toll样受体（Toll-like receptor，简称TLR）的异常代谢通路激活在Mets中是慢性促炎过程的重要组成部分，这种低级别炎症状态与内分泌和代谢紊乱相关，可以显著增加患者死亡率和共患病风险。TLR家族中的一个或多个亚型在树突状细胞的病原体识别和先天免疫激活机制与OA的发病密切相关，研究显示TLR-10的基因多态性与临床骨关节炎患者的易感性相关，TLR-4也能促进肥胖诱导OA的发生［29］。TLR属于膜相关识别受体，可识别纤连蛋白、透明质酸、聚糖等软骨细胞外基质，诱导细菌脂肽和脂多糖的片段激活核因子κB联合细胞活化，产生细胞因子、趋化因子及基质金属蛋白酶（MMP），减少胶原和蛋白聚糖的合成，对关节软骨造成不可逆损伤［30］。

7 肥胖相关机制

Mets与中心型肥胖相关，以腰围升高、空腹血糖浓度升高、甘油三酯升高、高密度脂蛋白降低和高血压为特征，与OA的发病机制密切相关［31］。肥胖不仅会增加关节的负重，还会增加脂肪组织产生的脂肪因子，包括脂联素、瘦素、抵抗素、趋化素、IL-6以及TNF-α，导致关节炎症和自身免疫性疾病［32］。Liu等［33］进行滑膜和髌下脂肪垫等组织中脂肪因子的表达实验发现：合并Mets的OA患者瘦素分泌增多和脂联素分泌减少，瘦素可通过非受体型酪氨酸蛋白激酶JAK2、磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶等途径刺激软骨细胞分泌软骨降解介质，脂联素也可通过抑制金属蛋白MMP-13释放上调Ⅱ型和X型等具有保护作用的胶原表达，此外抵抗素诱导前列腺素E、金属蛋白MMP-1和13产生抑制软骨细胞中蛋白多糖和Ⅱ型胶原的生成对关节软骨形成伤害。

8 生物力学改变机制

当前主流观点正如Silvestre等［34］将肥胖和炎症作为骨关节炎发病的先决条件，但肥胖引起的关节机械负荷影响生长因子生物利用度和基质降解，加之肠道菌群的低级别的自身炎症，打破软骨或骨原有的力学稳态。软骨异常负荷破坏软骨基质的胶原原纤维和蛋白多糖结构，引起软骨降解、磨损和撕裂，刺激软骨细胞金属蛋白酶（MMP）产生从而触发软骨细胞表面的力学感受器，释放到关节腔基质碎片可引发滑膜细胞和巨噬细胞的一系列反应，进一步释放促炎和分解代谢的介质［22］。此外，异常负荷造成软骨下骨重建、软骨损伤及骨髓病变，不仅仅是关节软骨的机械磨损，还参与关节周围组织的多因素炎症过程，所以创伤或损伤部位的热炎症，起初是由机械应力引起，后期则是由代谢应力引起的脂肪组织系统性冷炎症或超炎症释放，最多见于手部OA［35］。

9 高血压、血脂异常相关机制

Mets主要表现在代谢当量减退，包括胰岛素抵抗、中枢性肥胖、血脂异常和高血压［36］。Xie等［37］一项涉及40篇文献的Meta研究表明代谢综合征和高血压均与膝关节OA相关，治疗或预防代谢综合征及其组成部分可能有助于降低OA的临床患病率。高血压涉及肾素血管紧张素系统（RAS），血管紧张素Ⅱ通过激活血管紧张素Ⅰ受体介导低密度脂蛋白受体（LOX-1 receptor）激活，造成血管收缩从而发挥各种生理和病理作用，包括动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、氧化应激及炎症释放等，LOX-1作为一种正常血压因子启动了心血管和OA疾病［38］。高血压中血管动脉硬化直接影响软骨下骨缺血，导致关节细胞代谢的改变，在Mets患者血浆中检测到的高浓度促炎过氧化物脂质，加速了基质降解，直接影响关节软骨［22］。脂质异常也有助于OA病理过程，OA患者高胆固醇血症表明胆固醇是全身性的危险因素，高密度脂蛋白（HDL）代谢途径中断及游离脂肪酸水平升高，均可通过TLR-2/4激活巨噬细胞加重脂肪组织炎症，导致软骨重建过程的不平衡，破坏骨稳态［39］。Onkarappa等［40］对41例OA患者进行血清标志物研究发现53.66%存在代谢综合征，高甘油三酯血症与软骨合成代谢和分解代谢独立相关，高甘油三酯血症对软骨代谢有显著的独立影响，使软骨稳态向退行性改变。

综上，骨关节炎疾病属于全身系统性疾病，其严重程度不亚于系统性红斑狼疮、类风湿、强直性脊柱炎等免疫系统疾病，与机体整体氧化应激、炎症反应、血管内皮损伤、遗传基因、激素分泌、代谢异常、肥胖、生物力学改变、高血压及脂质代谢异常等分子机制相关。这些发病机制可能延伸至全身多个脏器，积极控制代谢综合征，通过全身性治疗可能有助于延缓骨关节炎发病进展，同样改善骨关节炎活动障碍也可能减轻代谢综合征。整体观念为临床骨关节炎的诊断及治疗提供了另一种思维模式。