伊尼妥单抗联合吡咯替尼治疗HER2阳性晚期乳腺癌1例

桂秀娟，赵健丽，汪颖，柴洁，丁林潇潇，姚和瑞

2020年全球乳腺癌新发病例高达226万例，已超过肺癌，成为全球头号癌症［1］。不同类型乳腺癌的生存预后差异较大，HER2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）阳性乳腺癌在所有女性乳腺癌约占四分之一，具有侵袭性强且预后差的特点，成为该领域关注的热点［2］。曲妥珠单抗是第一个HER2靶向药物，显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，但是相当一部分患者会出现曲妥珠单抗耐药［3］，因此曲妥珠单抗治疗失败后的后线治疗方案成为新的困难与挑战。我们使用ADCC（Antibody-dependent Cellular Cytotoxicity，抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应）优化单抗药物“伊尼妥单抗”联合TKI（Tyrosine Kinase Inhibitor，酪氨酸激酶抑制剂）靶向药物“吡咯替尼”及化疗成功治疗一例曲妥珠单抗原发耐药的HER2阳性晚期乳腺癌病例，现报告如下。

1 病例资料及诊治过程

患者女，53岁，因“右乳癌术后2年余，发现肝、肺、骨转移1月余”于2020年3月就诊我院。查体：右乳呈游离皮瓣Ⅰ期重建术后改变，可见约10 cm放射状切口，未触及明显肿物；左乳未见异常；双侧腋窝、双侧锁骨上下未触及肿大淋巴结。既往史和家族史无特殊。

1.1 早期病史

患者2018年1月因“发现右乳肿物”行乳腺彩超示：右乳外下肿物（约3.3 cm×1.5 cm），考虑乳腺癌可能（BI-RADS5类）。2018年1月17日行右乳肿物穿刺活检，病理：右侧乳腺浸润性癌，ER（-）、PR（-）、HER2（3+）、ki67（25%+）。2018年1月21日行“右乳腺癌改良根治术+腋窝淋巴结清扫术+双侧腹直肌游离皮瓣移植+Ⅰ期乳房重建术”，术后病理：右乳浸润性导管癌（Ⅲ级），肿块大小约3.5 cm×1.7 cm，右腋窝淋巴结（1/16）见癌转移，可见脉管癌栓；免疫组化：ER（-）、PR（-）、HER2（3+）、ki67（60%+）；术后诊断为右乳浸润性导管癌，pT2N1M0 IIB期，HER2阳性型。予AC*4（脂质体阿霉素30 mg/m2+CTX 600 mg/m2，q3w）序贯TH*4（多西他赛100 mg/m2+曲妥珠单抗首次8 mg/kg，后续6 mg/kg，q3w）方案辅助化疗，后续曲妥珠单抗辅助治疗满1年（末次靶向治疗时间为2019年4月），并予右胸壁及右锁骨区放疗，剂量：50 Gy/25F。后患者定期复查。

1.2 复发转移病史

2020年2 月患者因咳嗽伴胸背部疼痛于当地医院行CT检查示：双肺多发病变，转移瘤待排；肝脏转移瘤待排；胸椎多发骨质破坏。2020年3月我院CT示（图1）：双肺多发转移瘤并癌性淋巴管炎可能，纵隔及双肺门多发淋巴结转移瘤；肝内多发转移瘤；胸椎多发骨质破坏。乳腺肿瘤指标：CEA，5.3 μg/L；CA-153，653.4 U/mL；CA-125，42.8 U/mL。肝肾功能正常。

图1 胸腹部CT A：双肺多发转移瘤并癌性淋巴管炎可能；B：肝内多发转移瘤，最大径约7.2 cm×4.7 cm

2020年3 月在B超引导下行肝脏肿物穿刺活检，病理（图2）：小块肝组织中见一些肿瘤细胞呈巢状或条索状浸润，细胞核大、深染，异型性明显，核分裂像易见。免疫组化：ER（-）、PR（-）、Her-2（3+）、Ki67热点区域约45%（+）、GATA-3（+）、

图2 肝组织中见肿瘤细胞呈巢状或条索状浸润，细胞核大、深染，异型性明显（A、B）；Her-2免疫组化片显示癌细胞强而完整的膜染色（C）

CA153（+）、Mammaglobin（-）、TTF-1（-）、Hepatocyte（-）、GPC3（-）。结合临床病史，符合乳腺浸润性导管癌转移。综合以上检查，患者诊断为右乳癌术后多发肺、淋巴结、肝、骨转移，IV期，HER2阳性型。患者DFS为25个月。考虑患者既往辅助曲妥珠单抗为原发耐药，遵循各大指南推荐，我们制定了一线治疗方案：吡咯替尼联合卡培他滨。2020年3月患者开始口服吡咯替尼（400 mg/d）联合卡培他滨（1.5g bid d1~d14）方案治疗，同期行唑来膦酸护骨治疗。上述方案治疗2程后，肝脏转移病灶明显减少、缩小（图3），其余病灶同前相仿，整体疗效部分缓解（partail response，PR）；5程及8程后评估，肝脏转移病灶持续PR，余病灶仍稳定（图3）。期间瘤标明显下降：CA153，653.4 U/mL→254 U/mL；CA125，42.8 U/mL→20 U/mL。

吡咯替尼联合卡培他滨方案的不良反应：患者第1疗程治疗中出现2级腹泻，吡咯替尼减量至240 mg/d，予止泻、调节肠道菌群等对症处理后好转；第2疗程后吡咯替尼恢复至400 mg/d，后无明显腹泻等不适；患者8个疗程后出现2级手足综合征，整体耐受性可。疗效显著，继续上述方案治疗。

12疗程后（2020年11月）复查CT示肺、肝出现新发转移病灶（图4），肿瘤指标CA153较前升高：254 U/mL→343 U/mL；疗效评估PD。一线PFS为8个月。患者病灶主要在肺部及肝脏，ECOG评分为1分，为吡咯替尼联合卡培他滨治疗后进展。我们制定二线治疗方案：伊尼妥单抗+吡咯替尼+艾立布林。

图4 2020年11约胸腹部CT A：双肺转移瘤数量较前增多；B：肝脏多发转移瘤较前增多、增大

患者2020年12月开始予伊尼妥单抗（首次8 mg/kg，后续6 mg/kg）+吡咯替尼（400 mg，qd）+艾立布林（1.4 mg/m2，D1，D8，q3w）方案治疗，同期予唑来膦酸护骨治疗。3程后复查CT（图5）示肺部转移灶数目较前减少，最大病灶较前缩小（1.2 cm→0.5 cm）；肝脏转移灶数目较前减少，最大病灶较前明显缩小（4.0 cm×2.6 cm→2.2 cm×1.6 cm），其余病灶同前相仿，疗效PR。6程后评估（图5），肺部转移病灶未见显示；肝脏转移病灶进一步减少、缩小，余病灶仍同前相仿，疗效持续PR。期间肿瘤指标CA153明显下降（图6）。在不良反应方面：主要为Ⅱ度骨髓抑制，1级肝功能异常（ALT：54 U/L，AST：50 U/L），整体耐受性较好。现患者仍在随访中。

图5 伊尼妥单抗+吡咯替尼+艾立布林治疗期间疗效评估（肺、肝脏多发转移瘤）A：治疗前；B：3程后；C：6程后

图6 CA153变化趋势图

2 讨论

曲妥珠单抗辅助靶向治疗后1年内出现复发转移为曲妥珠单抗原发耐药［4］。对于曲妥珠单抗原发耐药的患者，CSCO指南建议临床医师遵循晚期二线抗HER2治疗。EMILIA研究［5］证实，相对于卡培他滨+拉帕替尼，单药T-DM1延长了PFS和OS，因此TDM-1是国际上标准的抗HER2二线治疗方案，但由于价格昂贵限制了其国内的应用。中国学者开展的PHENIX研究和PHOEBE研究奠定了吡咯替尼+卡培他滨在HER2阳性晚期乳腺癌的中国标准二线地位，且在PHOEBE研究［6］中入组了部分曲妥珠单抗原发耐药患者（27.6%），亚组分析显示曲妥珠单抗原发耐药患者接受吡咯替尼治疗可延长PFS（HR：0.60）。故我们一线制定了吡咯替尼联合卡培他滨方案，患者接受该方案治疗后最佳疗效达PR，PFS达8个月，毒副反应表现为2级腹泻及手足综合征，整体耐受性可。

患者在吡咯替尼联合卡培他滨治疗基础上再次进展，体力评分良好，抗HER2治疗与化疗联合仍为常用的治疗策略。在2019年美国肿瘤年会ASCO公布了全球第一个ADCC优化药物Margetuximab，其Fab段与曲妥珠单抗完全相同，但Fc段5个位点氨基酸进行了优化修饰，具有比曲妥珠单抗更强的ADCC效应［7］。Sophia研究［8］显示，曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，更换为Margetuximab比继续曲妥珠单抗可以显著降低24%的疾病进展风险。中国自主研发的第一个优化ADCC单抗药物“伊尼妥单抗”，通过改造抗体的Fc段（FC段重链恒定区第359和361位氨基酸修饰），也显示出优于曲妥珠单抗的疾病控制时间（9.2月vs7.4月），且3级非血液学毒性发生率无明显增高，表现出良好安全性［9］。因此，2020年6月伊尼妥单抗被中国CFDA（NMPA）批准上市，2021年CSCO BC指南也将伊尼妥单抗作为HER2阳性晚期解救方案中的可选药物之一。基础研究显示，TKI靶向药物可以显著提高单抗的ADCC效应［10-12］。艾立布林是一种具有独特作用机制的新型非紫杉类微管蛋白抑制剂，其联合抗HER2靶向治疗研究中取得显著的ORR获益，并且周围神经毒性、骨髓抑制等不良反应发生率低。综上所述，故在二线为患者选择了创新型的治疗模式：伊尼妥单抗+吡咯替尼+艾立布林。治疗6个疗程后，患者肺部转移病灶已未见显示，肝脏转移病灶达到PR，整体疗效为PR，且患者未出现Ⅲ级及以上不良反应，生活质量得到保障。

“ADCC优化单抗伊尼妥单抗+TKI吡咯替尼+化疗”的治疗模式可望是未来HER2阳性乳腺癌治疗的又一个强大方案，其疗效可期。当然，临床实践的优越疗效需要基础数据作为支撑，伊尼妥单抗与吡咯替尼之间存在何种协同效应，何种化疗药是该双靶方案的最佳组合，仍需进行机制上的探索。