头颈部肿瘤口腔放疗支架技术的应用现状及展望

孙方方 闫婧 吴国锋

放射治疗(radiation therapy，RT)作为头颈部肿瘤治疗的重要方法之一，近年来随着技术不断革新使得患者的术后生存率有了极大提高[1]，例如RT治疗作为鼻咽癌的首选治疗方法且预后良好(I期鼻咽癌5 年生存率达到80%～90%)，但是文献报道80%以上的头颈部肿瘤放疗患者会出现明显的口腔并发症[2]。近年来三维适形调强放疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)等新型放疗技术的临床应用普及减少了头颈部肿瘤放疗并发症的发生。医生可以术前精准标记需要放射治疗的肿瘤组织范围(靶区)并使照射剂量集中在此区域，而使距离靶区越远的正常人体组织所受照射剂量越低。为此，头颈部肿瘤放疗需要为患者设计制作个性化的人工装置即口腔放疗支架，将健康口腔组织尽量推离放疗照射靶区，从而达到减小组织受损、保护口腔功能的目的。本文将对口腔放疗定位支架的临床背景、技术现状、存在问题等进行具体讲解，并对其未来发展趋势进行介绍。

1 头颈部肿瘤放疗技术

1.1 头颈部肿瘤概况

头颈部肿瘤(head & neck cancers,HNCs)发病率位居人类所有肿瘤疾病的第8位，约占人体全部肿瘤病例数的5%[1]。据最新统计[1]全球每年新增头颈部肿瘤患者83 万例、死亡43 万例(图1)，我国每年新增22.5 万例、死亡10.3 万例[2]，按发病率从高到低排序前五的临床类型依次为口腔癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌和唾液腺癌(图1)[3]，其中全世界80%的鼻咽癌病例发生在我国(每年新增患者5.1 万余例)[4]，严重危害人民群众的生命健康和生活质量。

图1 头颈部肿瘤主要临床类型及其每年发病情况

1.2 放射治疗技术概述

早期放疗技术仅能对人体表浅肿瘤(例如皮肤癌等)进行治疗[5]，1959年学者Takahashi首次提出原体照射(conformation radiotherapy technique，CRT)的新概念，创立了用多叶准直器对人体深部肿瘤实现适形放射治疗的技术(即3D-CRT技术)，实现了放疗照射野的形状与肿瘤病变相一致(即放射治疗的“三维适形”)。1976年CT数据开始应用于临床放射治疗中靶区剂量设计规划[6]，学者Bjarngard[7](1977 年)等进一步提出三维适形调强放疗(IMRT)的技术概念，1994 年美国德州贝勒医学院临床最早使用此项技术并获成功[8]，其后IMRT技术逐渐发展成为现代头颈部肿瘤放疗的主流技术。

由于采用了精确的体位固定和立体定位技术，IMRT技术提高了放疗的定位精度、摆位精度和照射精度。通过医生在定位CT上标记肿瘤所在的三维靶区，保证靶区内的照射剂量和靶区周围敏感组织的耐受剂量，计算机通过逆向计算给出实现该结果的方法和参数，从而实现了治疗计划的自动最佳优化(图2)。在这种放疗技术的治疗中，正常组织距离靶区越远，受照剂量越小，损伤越小。但是头颈部肿瘤由于组织器官众多、解剖结构复杂，正常组织与肿瘤放疗靶区的距离较近，放疗后口腔并发症发生率极高[9-13](常见表现为急性黏膜炎，口干症，张口受限，味觉改变，放射性骨髓炎，放射性龋齿等)(图3)，极大影响了患者的治疗配合和生存质量。

图2 IMRT术前勾画标记三维靶区及等剂量线图(图中显示结合CT断层影像数据标记放疗靶区等剂量线图，不同颜色代表剂量高低程度)

图3 口腔放疗并发症

2 口腔放疗支架技术

头颈部肿瘤放疗需遵循“两个最大”的原则(即“最大剂量照射肿瘤组织、最大程度保护正常组织”)，因此口腔放疗支架设计时应满足“两个利于”的临床要求：即“利于医师勾画靶区、利于患者佩戴使用”。作者2007～2008 年曾在美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)系统学习了该项技术，并与南京大学医学院附属鼓楼医院长期合作开展相关工作(年均口腔放疗支架病例200 余例)。鉴于目前国外文献中对于口腔放疗支架种类描述不一、命名各异，为了便于临床应用，作者提出主要按照治疗用途和牙列缺损情况，将常用口腔放疗支架归纳为“两类四型”(图4)：第一类为口腔定位支架，第二类为口腔防护支架(每类各包括全牙列与部分牙列2 个亚类)。

图4 作者归纳提出的口腔放疗支架分类法示意图

2.1 口腔定位支架技术

口腔定位支架(oral position stents)是头颈部肿瘤临床最常用的放疗支架类型，其技术原理是通过人工装置将正常健康口腔组织尽量推(或压)离放疗照射的靶区，从而减少或避免其遭受不必要的射线辐射。1965年Santiago[14]最早报道了此项技术，他为下颌牙龈癌患者设计制作了一个定位支架，用于口内固定射线球管摆放位置并同时推开舌体远离照射路径。IMRT技术因其术前可以精确确定放疗靶区范围，因此更加适合采用口腔定位支架来进行防护。2005年爱尔兰学者Macathey等[15]首先报道了现代放疗中基于距离防护的个性化口腔定位支架(Radiation position stent)技术，国内2007年[16]中山大学肿瘤中心也报道应用该技术进行鼻咽癌患者的放射治疗。口腔定位支架作为一种无创伤性的可摘式放疗护具，能够有效分隔定位上下颌牙列，按照治疗要求实现压舌、推舌、推颊或同时兼具上述功能(图5～7)，这样减少了舌、牙齿以及唾液腺体所受照射剂量，帮助减轻黏膜炎，口干症，龋病，味觉变化等放疗口腔并

图5 压舌型口腔定位支架(I型，鼻咽癌患者)

图6 压舌型口腔定位支架(II型，半侧上颌骨缺损患者)

图7 “推舌+推颊型”口腔定位支架(I型，口底癌患者)

发症的严重程度；同时口腔定位支架也能保证患者张口状态的稳定，有利于放疗靶区目标治疗效果的实施。Goel等[17]多项临床研究证实使用口腔定位支架放疗术后口腔黏膜炎的严重程度显著减轻并且发生严重黏膜炎的时间有所推迟。学者Priyanka等[18]和Goel等[17]等也证实口腔定位支架在预防口干症方面具有积极的临床作用。

2.2 口腔防护支架技术

口腔防护支架(oral shielding stents)的技术原理是通过设置含铅等阻射材料等屏蔽吸收放疗射线，使得位于其后的正常口腔健康组织尽量不受到照射。早期放疗技术以球管直线照射技术为主，因此该类口腔防护支架应用较多，但随着三维适形放疗技术的广泛应用该技术已临床较为少见，目前主要适用于头面部比较表浅的恶性肿瘤(例如颊部、鼻部等处的基底细胞癌等)治疗。图8是作者为一例左颊部皮肤基底细胞癌患者制作的口腔放疗支架，支架装置结构包括一个部分牙列树脂牙合垫及其左侧牙列颊侧的框形结构，然后熔融适量低熔点牙科合金灌注入框形区域形成设计厚度的金属铅盾，这样戴入后放疗时射线被铅盾材料有效吸收，能够避免牙齿、牙龈等正常口腔组织器官受到有害辐射。

图8 “铅盾”口腔防护支架(I型，颊部皮肤基底细胞癌患者)制作过程

3 技术应用现状与展望

3.1 应用现状

大量临床文献已经证实个性化的口腔放疗定位支架能够降低头颈部肿瘤放疗过程中正常组织的受照剂量，从而显著降低其口腔并发症的发生[16-18]，因此在发达国家口腔放疗支架技术已经成为头颈部肿瘤治疗中的标准防护技术。但是，在我国该项技术临床应用尚不普及，大多数放疗中心仅采用患者口咬医用注射器、软木塞等简陋方法进行治疗，存在着放疗定位重复性差、推挡效果不理想、患者舒适性差等问题。分析其中原因，作者认为主要是由于以下两点导致：一是缺乏有效联合诊疗机制：我国放疗医师与口腔医师间有效协作沟通亟待加强，大多数地区尚未建立关于头颈部肿瘤专病的双向快捷转诊机制。国际上规范的头颈部肿瘤放疗诊疗流程应该包括放疗术前患者口腔健康检查、口腔疾病诊治、口腔放疗护具设计制作、放疗术中及术后口腔并发症的对症处理等序列治疗内容，这就需要放疗中心与口腔科之间有效沟通密切合作，以实现对肿瘤患者的全生命周期口腔健康管理与维护。另一方面国内仅少数口腔专科医院能够开展口腔放疗支架业务，广大口腔科医师和义齿加工中心也需要学习掌握常用口腔放疗支架的基本制作方法，这样利于各地放疗医师转诊和肿瘤患者就近就医，共同推进该项技术在我国的临床普及。二是缺少高效设计制作手段：现有口腔放疗支架技术方法繁琐冗长、以手工制作为主，患者等候时间长(至少3 个工作日)，其临床流程基本与普通可摘局部义齿相似，包括了制取口腔印模、灌制石膏模型、记录转移颌位关系、制作支架蜡型、装盒充胶、打磨抛光等一系列过程。此外头颈部肿瘤放疗一般包括数十次治疗、长达数月时间，在此期间患者特别需要注意保护好支架不受损坏或遗失。因为一旦口腔定位支架丢失，新制作支架不可能与原支架形态结构相同，这样就会导致患者放射固定位置发生变化迫使治疗中止，需要重新进行CT定位、勾画靶区设计等操作，严重影响患者的放射治疗进程。

3.2 技术展望

针对目前本领域存在的问题，中华口腔医学会口腔颌面修复专委会已经牵头组织开展全国范围内的头颈部肿瘤放疗技术专项工作，在其最近召开的2021学术年会上邀请了国内权威肿瘤放疗专家专题讲座，并将推广口腔放疗支架技术、制定口腔放疗护具临床指南列入本届专委会的工作任务，在未来3 年内联合放疗医师共同普及该项临床技术。同时最新的数字化先进技术也正改变传统口腔放疗支架制作方法，2017年美国 MD Anderson Cancer Center 的WILKE等[19]和上海交通大学附属第九人民医院的丁继平等[20]率先报道了联合使用多种商用工业与牙科软件设计口腔放疗定位支架的工作。作者自2019 年开始与南京前知智能科技有限公司合作，成功开发出国际上首款面向头颈部肿瘤放疗的口腔支架设计专用软件。该软件采用计算机模块化虚拟设计方法、基于云端集成定制平台加工模式，使得支架设计时间极大缩短(15 min/副)、实现自动制作加工(3D打印当日完成)、制作精度量级提升(100±0.1) mm。该技术还可以实现支架的无限复制加工，即使患者在放疗过程中支架不慎丢失或损坏，数小时内就可以复制一副原样支架，不会影响患者的放疗进程。因此，未来依托中华口腔医学会口腔颌面修复专委会平台，基于新型口腔放疗支架设计软件和集成定制平台努力工作，将能尽快弥补我国与发达国家在此领域的临床差距，甚至有望实现技术上的“弯道超车”。