炎症因子水平与妊娠期糖尿病患者的相关性研究

邱付兰

福建医科大学附属龙岩第一医院检验科，福建龙岩 364000

妊娠期糖尿病（GDM）是指妊娠前糖代谢正常或有潜在糖耐量减退的女性，在妊娠期出现或确诊的糖尿病。据报道，各国的发病率约为1%～14%[1-2]。 大多数GDM患者在产后可以恢复正常的糖代谢，但将来更容易患糖尿病。近年来，GDM 的检出率不断上升，研究人员发现，GDM 对母亲和儿童，特别是血糖控制不好的人，都是非常有害的[3-4]。 由于 GDM 患者胰岛素抵抗（IR）高于正常孕妇，使胰岛β 细胞功能受损。 基于胰岛素作用信号通路的进一步研究表明，炎症和某些细胞因子与GDM 的发生和发展密切相关[5-6]。 因此，该研究主要探讨2020 年1月—2021 年7 月该院正常孕妇（参照组）和妊娠期糖尿病孕妇（研究组）血清 hs-crp、IL-6、IL-1β 和 tnf-α 水平及其与血糖控制水平的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院所接收和治疗的GDM 患者共200 例为研究组，选取同一时间的正常孕妇200 名作为参照组。采集孕妇血清，用免疫比浊法测定超敏C 反应蛋白（hs-CRP）水平，用ELISA 法检验白细胞介素（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子 α（TNF-α），用高效液相色谱法测定糖化血红蛋白（HbA1c）。研究组中平均年龄为（29.2±7.8）岁；平均孕周（27.4±3.3）周；孕前平均 BMI（22.15±3.45）kg/m2，采血时平均 BMI（27.02±6.45）kg/m2。参照组中平均年龄（28.5±8.2）岁；平均孕周（28.3±2.7）周；孕前平均 BMI（21.46±3.17）kg/m2，采血时平均 BMI（26.45±5.24）kg/m2。两组的一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 且所有患者及家属均知晓此次研究并经过医院伦理委员会批准。

纳入标准：①均在24 周时口服葡萄糖耐量检验（OGTT），其中研究组所有患者均符合美国糖尿病协会（ADA）对于GDM 相关诊断标准：空腹、饭后1 h 时和2 h血糖水平分别为 5.1、10.0 和 8.5 mmol/L（92、180、153 mg/dl），如果其中一个血糖值大于或等于这些限值， 则诊断为GDM。参照组上述指标均正常。②年龄均在40 岁以下。③确诊GDM 后未采取过相对治疗措施。④一般资料完整。

排除标准：①以往存在有不良妊娠结局者；②伴随有其他严重恶性肿瘤者；③伴随其他脏器功能障碍者；④合并高血压或先兆子痫者； ⑤长期使用类固醇激素者；⑥伴随有严重语言沟通障碍或精神障碍者。

1.2 方法

两组受试者在分组后采血前1 d 晚上禁食8～12 h，第2 天早晨采集静脉血5 mL，之后将血液标本静置1 h，以3 000 r/min 进行10 min 离心处理。 将离心后的血清储存在-80℃医用冰箱保存。采用免疫比浊法、ELISA 法检测 hs-CRP、IL-6、IL-1β 和 TNF-α。 同时，使用葡萄糖氧化酶法检测空腹及餐后2 h 血糖 （FPG、2 hPG）。用高效液相色谱法测定HbA1c。 所有操作步骤均严格按照试剂说明书及相关仪器设备规范进行。

1.3 观察指标

①观察两组受试者在24 孕周时检验的hs-CRP、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 水平变化。

②观察研究组患者的血糖控制情况。 主要包括FPG、2 hPG 及 HbA1c。

③观察研究组不同血糖控制情况与炎症因子之间的相关性。

1.4 统计方法

采用SPSS 24.0 统计学软件对数据进行分析，计量资料采用（）表示，进行 t 检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组 hs-CRP、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 水平比较

24 孕周时研究组的 hs-CRP、IL-6、IL-1β 和 TNF-α水平变化均高于参照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组 hs-CRP、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 水平比较（）

表1 两组 hs-CRP、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 水平比较（）

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2.2 研究组患者血糖控制情况比较

将研究组患者根据24 周HbA1c 水平不同分为血糖控制较好组（99 例）及血糖控制不好组（101例）。 其中HbA1c≤7%为控制较好，HbA1c>7%为控制不好。见表2。

表2 研究组患者血糖控制情况比较（）

表2 研究组患者血糖控制情况比较（）

组别 FPG（mmol/L） 2 hPG（mmol/L） HbAlc（%）控制较好组（n=99）控制不好组（n=101）t 值P 值6.17±0.43 7.02±0.73 10.007 0.001 8.92±0.80 10.92±1.15 14.251 0.001 6.35±0.39 7.52±0.38 21.488 0.001

2.3 研究组中不同血糖控制水平与炎症因子之间的相关性比较

经过对比研究组中不同血糖控制水平与炎症因子之间的相关性可知，在血糖控制较好组中，其hs-CRP、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 水平均低于血糖控制不好组，差异有统计学意义（P<0.05）。 见表 3。

表3 研究组中不同血糖控制水平与炎症因子之间的相关性比较（）

表3 研究组中不同血糖控制水平与炎症因子之间的相关性比较（）

组别 hs-CRP（mg/L）IL-6（pg/mL）IL-1β（pg/mL）TNF-α（pg/mL）控制较好组（n=99）控制不好组（n=101）t 值P 值1.74±0.42 2.96±0.81 13.331 0.001 33.94±4.88 47.14±8.53 13.397 0.001 27.39±4.25 38.07±6.42 13.843 0.001 23.60±3.28 32.46±5.82 13.227 0.001

3 讨论

GDM 是临床常见的妊娠并发症，可导致产妇和围产期婴儿发病率和病死率的增加。 妊娠期间的糖尿病有两种情况：在患者糖尿病的情况下怀孕，称为妊娠合并糖尿病；而另一种是正常妊娠的葡萄糖代谢，或妊娠前对糖尿病的耐受性有损伤，在妊娠期发现体内血糖升高，以后者多见[7-8]。 近年来，随着经济的发展和人们饮食结构、生活方式和工作节奏的变化，GDM 的发病率呈上升趋势。 然而，这种现象的确切发病机制尚不清楚[9-10]。

相关研究表明，中国人有4 个与非胰岛素依赖型糖尿病相关的基因，即胰岛素受体基因、葡萄糖激酶基因、载脂蛋白A1 和B 基因[10-11]。 根据对单卵双胞胎糖尿病发病率一致性的研究，一对双胞胎在50 岁以后会患糖尿病，另一对在几年后会患糖尿病。 大多数患者患有非胰岛素依赖性糖尿病[12]。 该项研究表明，遗传因素在糖尿病的病因中起着重要作用。 国内外大量研究表明，GDM 与胰岛β 细胞的胰岛素抵抗和功能障碍密切相关。 这种耐药性在妊娠24～28 周迅速增加，在妊娠32～34 周达到高峰，有助于胎儿的营养供应，并在分娩后逐渐消失[13-14]。 目前认为妊娠晚期胰岛素抵抗的发生与妊娠后胰岛素抵抗激素水平的变化有关，而糖尿病患者的胰岛素抵抗高于正常孕妇。此外，近年来，研究人员发现了更多关于GDM 患者胰岛素信号通路的研究。 该病不仅是一种高血糖症，而且炎症状态可以预测妊娠期不同程度的糖代谢异常，这表明其也可能是一种炎症性疾病，是一种由细胞介导的炎症反应，炎症在其发病机制中起着中介作用[15]。 刘晓敏等[16]通过对851 名孕妇进行了CRP 与GDM 关系前瞻性研究发现：GDM 患者的CRP比正常孕妇的明显升高，早孕期CRP 水平与GDM 的发生相关，妊娠早期CRP 浓度高是GDM 的预测因子。 这表明炎症因子和炎症反应在GDM 的发生和发展中起着重要作用。

hs-CRP 是炎症因子刺激急性肝巨噬细胞分泌合成的替代蛋白之一，敏感的炎症反应指标不参与补体活化、凋亡，刺激单核细胞增生表面因子的产生，直接参与免疫反应等放大作用，也可以反应炎症反应的程度，直接损伤冠状动脉，具有增加内皮通透性导致胰岛素抵抗的作用，从而促进GDM 的发生和发展。 结果表明，GDM 患者血清hs-CRP 水平明显高于正常孕妇，提示GDM 的发生与孕妇血清hs-CRP 水平有关。 IL-1β是机体重要的细胞炎症因子，主要由单核巨噬细胞产生。在炎症反应和自然免疫过程中起着重要作用。研究表明，GDM 孕妇血清、脐血和胎盘组织IL-1β 表达水平明显高于正常孕妇[17]，提示IL-1β 与GDM 的发生发展密切相关，与该研究结果一致。IL-6 是机体炎症反应和一系列病理过程中的重要细胞因子，主要由单核巨噬细胞产生，具有多种生物效应的细胞因子，参与免疫过程。 在GDM 早期，IL-6 的增加可促进胰岛素的分泌，导致高胰岛素血症。当IL-6 升高到一定水平时，胰岛素分泌受到抑制，β 细胞分泌功能受损，进一步加重糖尿病的发展。 研究表明，健康孕妇的血清TNF-α 水平在25～28 周时升高了55.8%。 这是因为妊娠期TNF-α 主要由胎盘产生，随着妊娠期的生长和胎盘的逐渐成熟，TNF-α 的分泌量逐渐增加，在妊娠晚期达到最大分泌量。 在健康妊娠期，TNF-α 在较低水平上发挥生物学作用。 当过量产生TNF-α 时，会诱发包括GDM 在内的一系列妊娠相关疾病[18]。 GDM 患者的胎盘释放的 TNF-α 比葡萄糖耐量正常的孕妇多。因此，与葡萄糖耐量正常的孕妇相比，GDM 患者的胎盘释放更多的TNF-α。 该研究结果还表明，血糖控制良好 GDM 患者（HbA1c≤7.0%），hs-CRP、IL-6、TNF-α、IL-1β 水平明显低于血糖控制不良 GDM患者（HbA1c>7.0%）（P<0.05）。

综上所述，GDM 患者血糖控制水平与炎症因子呈正相关。 因此，检测孕妇血清 hs-CRP、IL-6、IL-1β 和TNF-α 水平，可以及时发现 GDM，对GDM 的预防、控制和预后具有重要意义。