骨盆骨髓剂量限定调强放疗同步化疗治疗淋巴结阳性宫颈癌患者的剂量学研究

开丽曼·阿不都巴热，祁小丽，赵辉

新疆维吾尔自治区人民医院放疗中心，乌鲁木齐 830011

宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤，其发病率仅次于乳腺癌，在妇科恶性肿瘤中居第二位。宫颈癌在中国每年新发病例约13万，每年约3万女性死于该疾病。宫颈癌的病因尚不明确，早期可无明显临床表现，随着病情的发展，主要表现为接触性出血、阴道异常排液以及肿瘤细胞向周围侵犯，引起相应的临床表现。宫颈癌的转移途径以淋巴结转移为主，也是最常见的转移途径，早期即可发生转移。有研究数据显示，宫颈癌ⅠB期淋巴结转移率为16.0%～19.8%，ⅡA期为25.6%～33.0%，ⅡB期为36.1%～36.5%，且约有4%宫颈癌患者发生血行转移，给患者造成生命危险。目前，同步放化疗是有效的治疗方法，能有效降低局部复发率和远处转移率，降低患者病死率。然而，同步放化疗的治疗方式也会引起多种不良反应。有研究显示，约60%的患者接受同步放化疗后出现2级以上血液不良反应，出现血细胞三系减少，引起感染、出血、乏力等表现。有研究表明，血液不良反应的发生率与骨盆骨髓放射剂量学参数有关，可通过勾画骨盆骨并进行剂量限定来减少血液不良反应。调强放疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）是通过精确的优化算法将放射线的剂量尽可能集中在靶区域，减少或避免周围正常组织的照射，IMRT在骨盆骨髓剂量限制方面有其独特的优越性。但骨盆骨髓剂量限定调强放疗（pelvic bone marrow sparing intensity modulated radiotherapy，PBMSIMRT）的剂量尚不确定。本研究旨在从剂量学角度探讨PBMS-IMRT同步化疗对淋巴结阳性宫颈癌患者并发症的影响，预防同步放化疗治疗时出现血液不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年5月至2019年11月新疆维吾尔自治区人民医院收治的ⅡA～ⅣA期盆腹淋巴结阳性宫颈癌初治患者的病历资料。纳入标准：①年龄18～75岁；②经影像学及病理学检查证实为宫颈癌，并确诊伴有盆腔淋巴结转移；③所有患者均为初治，未行手术治疗，既往无放化疗史；④首选放化疗结合的综合治疗；⑤国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期为ⅡA～ⅣA期；⑥无放化疗禁忌证。排除标准：①合并其他部位恶性肿瘤；②对化疗药物过敏；③依从性差。根据纳入、排除标准，共纳入40例宫颈癌患者，按照随机数字表法分为PBMS-IMRT组和IMRT组，每组20例。PBMS-IMRT组患者，年龄48～69岁，平均（57.76±8.62）岁；FIGO分期：ⅡA期5例，ⅡB期5例，ⅢA期3例，ⅢB期6例，ⅣA期1例。IMRT组患者，年龄47～68岁，平均（56.96±9.12）岁；FIGO分期：ⅡA期5例，ⅡB期4例，ⅢA期3例，ⅢB期7例，ⅣA期1例。两组患者年龄、FIGO分期比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 放射治疗 ①两组计划处方剂量均为45 Gy/25 f，每次1.8 Gy。同时给予转移淋巴结计划肿瘤体积（metastatic lymph node planned tumor volume，pGTVnd）60 Gy/25 f，每次2.4 Gy。靶区剂量要求95%计划肿瘤体积（planned target volume，PTV）受照剂量不低于处方剂量，靶区最高剂量不高于处方剂量的107%。②直肠V＜40%，同时尽量降低V、V。③膀胱V＜40%，同时尽量降低V、V、V。④小肠 V＜60%，V＜50%，V＜30%，V＜5%，尽量满足条件。⑤脊髓最大剂量（maximal dose，D）＜46 Gy。⑥对 PBMS-IMRT组进行骨盆剂量限制：V＜95%，V＜90%，V＜80%，V＜50%。反复调节优化参数，使靶区及各危及器官受量达到设计要求。

1.2.2 同步化疗 放疗期间化疗方案使用顺铂（DDP）方案。DDP方案：顺铂40 mg/m，静脉滴注，每周1次。同步放化疗期间患者每周复查血常规，出现以下情况则停止下次化疗：①血小板＜50×10/L，白细胞＜2.0×10/L，中性粒细胞＜1.0×10/L；②患者体力状态（performance status，PS）评分下降明显，自觉难以耐受同步化疗。出现血液不良反应后立即给予升白细胞、升血小板等对症处理。当白细胞≥2.0×10/L、血小板≥50×10/L时继续放疗。

1.3 观察指标

1.3.1 靶区剂量学参数 目标靶区剂量参数：PTV、pGTVnd受照的 D、最小剂量（minimal dose，D）和平均剂量（mean dose，D）。靶区剂量学参数包括剂量不均匀指数（homogeneity index，HI）与适形指数（conformity index，CI）。

1.3.2 危及器官剂量学参数 直肠V、V、V、D、D表示直肠组织中接受≥50、40、30 Gy剂量照射的体积百分数和平均剂量、最大剂量。膀胱V、V、V、D、D表示膀胱组织中接受≥50、40、30 Gy剂量照射的体积百分数和平均剂量、最大剂量。小肠 V、V、V、D、D表示小肠组织中接受≥50、40、30 Gy剂量照射的体积百分数和平均剂量、最大剂量。

1.3.3 骨盆剂量学参数 骨盆 V、V、V、V、V、V、D、D、D表示骨盆组织中接受≥50、40、30、20、10、5 Gy剂量照射的体积百分数和平均剂量、最小剂量、最大剂量。

1.3.4 血液不良反应 血液不良反应主要特征为白细胞减少和中性粒细胞减少，0级：白细胞计数＞4.0×10/L、中性粒细胞计数＞1.9×10/L；1级：白细胞计数为（3.0～4.0）×10/L、中性粒细胞计数为（1.5～1.9）×10/L；2级：白细胞计数为（2.0～2.9）×10/L、中性粒细胞计数为（1.0～1.4）×10/L；3级：白细胞计数为（1.0～1.9）×10/L、中性粒细胞计数为（0.5～0.9）×10/L；4级：白细胞计数＜1.0×10/L、中性粒细胞计数＜0.5×10/L或者败血症。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 靶区剂量学参数的比较

PBMS-IMRT组患者PTV靶区剂量中CI、HI均高于IMRT组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）；两组患者pGTVnd靶区剂量中CI、HI比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。（表1）

表1 两组患者靶区剂量学参数的比较（±s）

2.2 危及器官剂量学参数的比较

PBMS-IMRT组患者膀胱D低于IMRT组，差异有统计学意义（

P

＜0.05）；两组患者膀胱D、V、V、V及直肠、小肠的 D、D、V、V、V比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。（表2）

表2 两组患者危及器官剂量学参数的比较

2.3 骨盆剂量学参数的比较

PBMS-IMRT 组患者骨盆 D、D、D及 V、V、V、V、V、V均低于IMRT组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表3）

表3 两组患者骨盆剂量学参数的比较

2.4 血液不良反应发生情况的比较

PBMS-IMRT组患者发生2级及以上血液不良反应的例数较少，以0～1级的血液不良反应为主；IMRT组患者发生2级及以上血液不良反应例数较多。PBMS-IMRT组患者血液不良反应发生情况明显优于IMRT组，差异有统计学意义（

U

=2.797，

P

＜0.01）。（表4）

表4 两组患者血液不良反应发生情况[ n（%）]

3 讨论

宫颈癌是仅次于乳腺癌的女性常见恶性肿瘤，可发生早期的淋巴结转移。放疗、化疗、手术等综合治疗是宫颈癌的常用治疗手段，同步放化疗是有效的治疗方法，能有效降低局部复发率和远处转移率，降低患者病死率。然而，宫颈癌患者的盆腔区域放疗时需要大范围照射，范围覆盖膀胱、输尿管、乙状结肠、直肠、腹主动脉旁淋巴结等部位，并发症的发生难以避免。且放疗会产生血液不良反应，骨髓的造血细胞对射线较为敏感，可出现严重的骨髓抑制导致放疗被迫终止，影响患者的生存率。此外，放疗联合同步化疗时，血液不良反应明显增加，降低患者生活质量。有研究表明，宫颈癌患者发生盆腹腔淋巴结转移行放疗时靶区覆盖范围更大，需要更高的剂量，而骨髓受到广泛且大剂量的照射后，加上同步铂类的化疗，患者可发生急性骨髓抑制。IMRT不但能提高靶区的放射剂量，还能明显降低邻近器官结构的剂量，使不良反应发生率降低。有研究认为PBMS-IMRT能提高靶区的适形度，不增加危及器官的受量，且能减小骨髓低剂量受照体积，使骨髓抑制的发生率和严重程度降低，与IMRT相比具有显著的优势。本研究在保证覆盖靶区肿瘤和保护危及器官的条件下，对PBMS-IMRT组使用骨髓外轮廓进行骨髓剂量限制，探讨其对患者骨髓受照体积、剂量的影响及血液不良反应发生情况。

本研究结果显示，PTV靶区剂量中，PBMSIMRT组患者PTV靶区剂量中CI、HI均高于IMRT组（

P

＜0.05），说明PBMS-IMRT组PTV均匀性不如IMRT组，但适形度优于IMRT组。PBMS-IMRT组患者膀胱D低于IMRT组（

P

＜0.05），总体上PBMS-IMRT组全部危及器官的受量均普遍低于IMRT组。结果提示在计划过程中对骨盆进行单独剂量限制能有效提高靶区的适形度，且对其他危及器官的受量无明显影响。此外，在保护骨髓方面，PBMS-IMRT组比IMRT组具有更明显的优势，在不影响靶区及其他危及器官剂量的条件下，通过勾画骨盆来降低骨髓受量，效果显著。PBMS-IMRT组患者血液不良反应发生情况明显优于IMRT组（

P

＜0.01）。血液学的结果进一步验证了上述结果，与国外多个研究结果一致。放疗期间发生骨髓损伤是由照射骨髓的剂量和体积决定的。若骨髓受量达到30～50 Gy，骨髓造血功能恢复时间较长，甚至发生不可逆性的损伤。Klopp等和Mell等研究发现骨盆骨髓平均剂量与血液不良反应发生率有关。根据研究结果和众多文献参考，V＜41%，V＜9%是血液不良反应的保护性因素，能降低血液不良反应发生率。因此，对骨盆骨髓剂量进行严格限制可减少血液不良反应发生。本研究结果样本量较小，需更大的样本量及前瞻性研究来进一步佐证。

综上所述，PBMS-IMRT同步化疗治疗淋巴结阳性宫颈癌患者能有效提高靶区的适形度，且对其他危及器官的受量无明显影响，通过勾画骨盆来降低骨髓受量，明显降低血液不良反应发生率。