64例2型糖尿病合并肺炎克雷伯菌肝脓肿患者的临床表现、病原菌药物敏感性及治疗分析

王斐，陈开宁，全会标

海南省人民医院海南医学院附属海南医院内分泌科，海口，570311

糖尿病是一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，随着生活方式的改变和人口老年化，我国糖尿病患病率逐年上升，其中以2型糖尿病（T2DM）为多见。糖尿病的危害不仅在于代谢紊乱本身及其带来的慢性并发症，还包括高血糖带来的感染增加。感染与高血糖互为因果，形成恶性循环，加快疾病进展，增加了治疗难度，给个人、家庭和社会增加了严重的负担。肝脓肿是一种可危及生命的严重感染性疾病，亚洲人群患病率高达12～18/10万每年［1］，死亡率约2%～31%［2-3］。近些年，肺炎克雷伯菌已经取代大肠埃希菌成为最常见的致病菌［4］，在我国约80%的肝脓肿患者为肺炎克雷伯菌肝脓肿（Klebsiella pneumonialiver abscess，KPLA）［5］。糖尿病患者机体免疫力低下，是感染性疾病的易感人群。研究［6］表明，糖尿病是KPLA的独立危险因素，我国东南部49.7%的KPLA患者合并糖尿病［7］。糖尿病患者合并肝脓肿，全身炎症尤其肝脏局部的炎症严重干扰胰岛素信号转导，加重了糖代谢紊乱，导致白细胞趋化能力下降，进一步加大感染控制难度，还可诱发糖尿病酮症酸中毒和加重慢性合并症发展，严重者可引起多器官功能衰竭。但糖尿病合并社区获得性KPLA临床症状不典型，常导致漏诊。本研究通过回顾性分析，探讨T2DM合并KPLA患者的临床表现、病原菌药物敏感性及有效治疗方法，现报告如下。

1 资料分析

2015年1月—2021年6月在海南省人民医院内分泌科、肝胆外科、感染科住院治疗的64例T2DM合并KPLA患者，均为首次发生的肝脓肿患者。纳入标准：①符合1999年WHO糖尿病诊断标准；②超声或CT检查发现肝脓肿，并经肝穿刺脓液培养或血培养证实为肺炎克雷伯菌感染。排除标准：①结核杆菌、阿米巴性肝脓肿等其他病原体感染的肝脓肿；②妊娠期妇女；③应激性高血糖或其他原因引起的糖代谢紊乱、1型糖尿病和特殊类型糖尿病；④医院获得性感染。

64例T2DM合并KPLA患者中，男33例、女31例，年龄（54.30±13.22）岁，38例年龄<50岁、26例年龄≥50岁，42例有发热症状、14例有腹痛症状，8例合并酮症酸中毒、12例合并肺部感染、8例合并菌血症、3例合并泌尿系感染、20例有胆道疾病史、2例有腹腔手术病史。实验室检查结果显示，64例T2DM合并KPLA患者中，29例白细胞计数升高，30例患者血红蛋白水平降低，出现轻-中度贫血，且所有患者的C反应蛋白水平均升高，平均（138.089±107.439）mg/L。

血培养/脓液培养共培养出64株肺炎克雷伯菌，其对18种常用抗菌药物的药敏试验结果见表1。由表1可知，64株肺炎克雷伯菌对大多数常用抗菌药物敏感，所有菌株均对美罗培南、亚胺培南、庆大霉素和哌拉西林/他唑巴坦敏感，头孢哌酮/舒巴坦、左氧氟沙星、米诺环素和阿米卡星次之；耐药率最高为氨苄西林，其次为头孢曲松和替卡西林/棒酸。64株肺炎克雷伯菌中，超广谱β内酰胺酶（ESBLs）阳性细菌株4株，对碳青霉烯类、头孢西丁、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/舒巴坦、喹诺酮类、阿米卡星、庆大霉素均敏感，对头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、头孢吡肟耐药。

表1 64株肺炎克雷伯菌对18种常用抗菌药物的药敏试验结果

所有患者在使用胰岛素积极控制血糖的基础上，静脉应用以第三代头孢菌素和碳青霉烯类为主的抗菌药物进行抗菌治疗，10例患者接受腹腔镜下脓肿切开引流术治疗，15例患者接受经皮肝穿刺置管引流术治疗。64例患者中，47例治愈、14例好转、2例因自身原因自动出院，1例因合并多器官功能衰竭死亡。

2 讨论

我国T2DM患病率日益升高，2015年—2017年高达11.2%，长期高血糖所带来的危害，不仅在于糖尿病所致的急慢性合并症，还有机体免疫力低下引发的感染性疾病。国内研究［8］报道，糖尿病患者发生肝脓肿风险较非糖尿病者高3.6倍，T2DM患者尤其是老年、血糖不达标患者，其单核巨噬细胞功能减弱，白细胞趋化能力、黏附和吞噬功能下降，补体和免疫球蛋白生成力减弱，更利于细菌生长繁殖，伴发肝脓肿后，局部和全身的炎症反应加重了胰岛素信号传导障碍，加剧高血糖状态，更不利于感染控制，此外感染可诱发糖尿病急性合并症，加剧慢性合并症的进展，增加死亡风险。

肝脏有门静脉和肝动脉双重血供，并通过胆道和肠腔相通，因此易受血源和胆源性感染。我国一项25年间肝脓肿临床特点变迁研究［9］显示，随着时间的迁移和患病年龄的增长，原发疾病以胆道疾病和糖尿病比例进一步增高。T2DM患者自主神经功能紊乱和血管病变可引起胆汁排空障碍，导致胆道疾病在T2DM人群中明显高于非糖尿病患者［10］，进一步增加了T2DM患者合并肝脓肿的风险。本研究中30.77%患者有胆道疾病史，与文献［11-13］报道一致。

肺炎克雷伯菌已经取代金黄色葡萄球菌、阿米巴和大肠埃希菌成为肝脓肿最主要致病菌，43%～66%肝脓肿为KPLA［9，14-16］，以中老年患者多见，且糖尿病是KPLA的危险因素［7，17-18］。本研究中，59.38%患者<50岁，提示糖尿病合并KPLA患者发病年龄前移，与其高血糖所致免疫功能下降有关。KPLA可表现为发热、畏寒、寒战、腹痛、腹胀、乏力等不适，缺乏特异性表现，最常见的症状为发热，高达88.9%［18］，其次为腹痛（39.9%），但本研究中发热率仅65.63%、腹痛率21.86%，均低于非糖尿病患者［19］，可能与糖尿病患者白细胞趋化能力下降、糖尿病患者痛觉阈值升高引起痛觉不敏感有关，导致漏诊及治疗延误。肝脓肿是严重的感染性疾病，可引起白细胞计数、C反应蛋白升高，本研究中仅45.31%患者白细胞升高，但所有患者C反应蛋白均存在不同程度的升高，提示在T2DM合并肺炎克雷伯菌肝脓肿中，C反应蛋白比白细胞计数更敏感，同时还表现出血红蛋白的轻度下降，与肝脓肿引起的机体消耗、肝脏功能障碍有关。

肺炎克雷伯菌引起的社区获得性感染，以肺部感染和泌尿系感染最多见，高毒力血清型肺炎克雷伯菌感染时，容易引起肝脓肿，并可转移到肺、脑和眼等部位，称之为侵袭性肝脓肿综合征［20］，以夹膜血清型K1的CC23菌株感染多见。研究［21］报道，亚洲人群的粪便中高毒力肺炎克雷伯菌株CC23含量明显升高，而且该菌株不仅是亚裔糖尿病患者肝脓肿的主要病原菌，还是社区获得性KPLA的主要病原菌［22］。血糖控制差是KPLA发展为侵袭性肝脓肿综合症的独立危险因素［23］。虽然本研究未对肺炎克雷伯菌进行血清学分型，但12.5%患者合并肺炎克雷伯菌血症、18.75%合并肺部感染，进一步支持糖尿病是侵袭性肝脓肿综合征的危险因素。

虽然肺炎克雷伯菌具有侵袭性，但对大多数抗菌药物敏感［7，16，24］。本研究中，所有菌株对碳青霉素烯类和哌拉西林他唑巴坦敏感，喹诺酮类和头孢哌酮舒巴坦敏感性96.88%；氨苄西林耐药性最高为60.94%。既往的KPLA研究［24］中，氨苄西林耐药性2013年高达96.4%，2015年下降到80.1%，与本研究结果不一致，可能与本研究为社区获得性感染、初次发生的肝脓肿患者对抗菌药物敏感性良好有关。本研究中，KPLA患者治疗的抗菌药物和文献报道一致，以三代头孢菌素和碳青霉素烯类为主，随着广谱抗菌素的大量使用，我国产EBSL和耐碳青霉素烯菌株率明显提高［25］，其毒力更高，侵袭性更强，尤其在糖尿病患者中更容易逃避宿主的免疫反应，本研究中未见耐碳青霉素烯菌株，可能与本研究患者为社区获得性感染有关，而耐碳青霉素烯菌株在医院感染者更多见［26］。本研究中，64株肺炎克雷伯菌中有4株ESBLs阳性菌株，对头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、头孢吡肟等常见头孢菌素耐药。因而当T2DM患者出现不明原因发热，尤其伴有不典型腹部表现的T2DM患者，需要加强腹部影像学检查明确，一旦诊断为肝脓肿，可按KPLA经验性选择抗菌药物积极抗感染，如效果不佳，需警惕产ESBLs菌株，依据细菌培养和药敏试验结果进行调整。不论是否产ESBLs，肺炎克雷伯菌均对碳青霉烯类和头孢哌酮舒巴坦敏感，重度感染时可首选，以减少病死率。头孢哌酮主要经胆道排泄，胆道疾病合并KPLA患者可首选，但是严重胆道梗阻和肾功能衰竭患者需调整剂量。

综上所述，T2DM合并KPLA早期主要表现为发热，腹痛表现不明显，易被误诊或漏诊，导致疾病进展，诱发糖尿病酮症酸中毒，甚至发展为多部位感染，增加治疗难度。虽然KPLA呈现出侵袭性，对β-内酰胺酶和碳青霉烯类耐药性逐渐增高，但对大多数抗菌药物敏感，预后良好。治疗的关键，不仅在于积极抗感染治疗，还包括严格的血糖控制、及时引流脓液和营养支持，因而T2DM合并KPLA的管理中，内分泌科、肝胆外科和感染科的多学科管理尤为重要。