异环磷酰胺致急性肾小管间质损伤一例

周蔚然 徐夏莲 陈 华 金 是 沈子妍 李 捷 许迅辉 刘 红 丁小强

1 临床资料患者男，54岁。因行“异环磷酰胺化学治疗(简称化疗)后血肌酐升高4月余”，于2020年10月30日收治入复旦大学附属中山医院肾内科。患者2020年4月在无明显诱因下出现左侧胸前区疼痛，于2020年4月30日至当地医院就诊，行胸部CT检查，结果提示胸膜结节。2020年5月10日患者于当地医院行胸腔镜探查+胸膜剥离术，术中发现心包结节、左侧膈上结节，遂行快速冰冻切片病理学检查，结果提示存在异型细胞，后改行开胸手术取出部分结节。病理学诊断：梭形细胞滑膜肉瘤。2020年6月5日在外院行PET-CT检查示：左侧胸膜广泛增厚，18F 2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18F 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose, FDG)代谢增高，左侧胸壁多发FDG摄取增高灶，为肿瘤病变；纵隔、双肺门、腹膜后淋巴结转移；左侧第6肋FDG代谢增高，不排除骨转移瘤。外院诊断：左侧胸膜滑膜肉瘤伴多处转移。外院予化疗，化疗方案：盐酸多柔比星脂质体56 mg(第1天)+异环磷酰胺5 g(第1～3天)。2020年6月9日化疗前查血肌酐87 μmol/L(外院血肌酐正常上限97 μmol/L)，尿蛋白(-)，尿红细胞9.7/μL。患者于2020年6月12—14日接受首次化疗。2020年6月16日查血肌酐189 μmol/L，尿蛋白(+++)，尿红细胞1 856.3/μL。外院遂予口服百令胶囊和复方α-酮酸片。2020年7月6日复查血肌酐下降至133 μmol/L，尿蛋白(+)，尿红细胞36.0/μL。患者分别于2020年7月7日、7月28日、9月8日行盐酸多柔比星脂质体单药化疗3次，并于2020年7月29日、8月12日行程序性死亡蛋白1(programmed death protein-1，PD-1)单克隆抗体免疫治疗2次。2020年7月7日—8月14日，患者血肌酐波动于140～160 μmol/L，遂于2020年8月18日再次行异环磷酰胺+盐酸多柔比星脂质体方案化疗，异环磷酰胺较前减量，即盐酸多柔比星脂质体60 mg(第1天)+异环磷酰胺3 g(第1、2天)，1 g(第3天)。2020年8月28日门诊随访，实验室检查结果示：血肌酐221 μmol/L，尿蛋白(+++)，尿红细胞3 115.8/μL，后患者随访血肌酐波动于180～240 μmol/L。2020年10月29日患者至复旦大学附属中山医院就诊，门诊查血肌酐184 μmol/L，行肾脏彩色多普勒超声检查示：左、右肾长径分别为115和109 mm。拟诊为急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)收治入院。入院后实验室检查示：血红蛋白110 g/L，尿素氮9.1 mmol/L，血肌酐184 μmol/L，尿酸218 μmol/L，24 h尿蛋白定量1.2 g。抗核抗体均质型1∶320，抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA, 核周型)阳性，髓过氧化物酶>200 RU/mL，其他自身抗体、血清补体、免疫球蛋白水平均未见异常，乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒螺旋体、人类免疫缺陷病毒等传染病相关指标均为阴性。患者抗肿瘤治疗期间血肌酐波动情况见图1。

抗肿瘤治疗时间点：①为首次的盐酸多柔比星脂质体+异环磷酰胺化疗；②、③、⑦分别为3次盐酸多柔比星脂质体单药化疗；④、⑤分别为两次PD-1免疫治疗；⑥为第2次的盐酸多柔比星脂质体+异环磷酰胺化疗。横坐标的第1周为2020年6月9日图1 患者抗肿瘤治疗期间血肌酐波动情况

2020年11月4日行肾脏病理学活组织检查(简称活检)示：全片可见40个肾小球，其中12个球性废弃，3个球性节段性硬化，余肾小球毛细血管袢开放尚可，系膜基质轻度增多，系膜细胞轻度节段增生，较多球门部与球囊壁有粘连。肾小管间质中度病变，约30%小管萎缩，较多肾小管上皮细胞扁平、刷状缘脱落、小管基底膜裸露，肾小管代偿性扩张，间质纤维化(+～++)，中等量炎症细胞浸润、聚集成团，可见嗜酸性粒细胞。弥漫细动脉玻璃样变，小动脉管壁增厚。免疫荧光染色均为阴性。病理诊断：①局灶节段性肾小球硬化；②急性肾小管间质损伤。见图2。

A H-E染色(×200) B 过碘酸希夫反应染色(×200)图2 肾脏穿刺病理学检查结果

患者有明确的化疗药物应用史，有明显蛋白尿、血尿，伴有AKI的临床表现，结合患者肾脏穿刺病理学检查结果，考虑为药物导致的急性肾小管间质损伤。患者住院期间查ANCA(核周型)为阳性，髓过氧化物酶>200 RU/mL；但胸部CT检查未见明显病变，肾脏病理学检查未见ANCA特异性变化。故ANCA相关肾炎诊断依据不足。

患者住院期间，于2020年11月6日起予静脉滴注甲泼尼松龙120 mg/d， 连续治疗3 d。后调整剂量为360 mg/d，连续治疗3 d。续贯以泼尼松30 mg，每天1次，口服治疗。后续门诊随访血肌酐波动于145～165 μmol/L，泼尼松口服剂量逐渐减量。

2 讨 论异环磷酰胺是环磷酰胺的类似物，适用于软组织肿瘤、睾丸肿瘤、恶性淋巴瘤等多种肿瘤的治疗，但其治疗效果和临床应用因肾脏毒性而受限，在儿童患者中报道的肾脏毒性发生率高达30%[1-2]。异环磷酰胺肾脏毒性反应的机制：异环磷酰胺通过有机阳离子转运体2(organic cation transporter 2，OCT2)在近端肾小管上皮细胞中转运，代谢产生丙烯醛和氯乙醛，丙烯醛可引起出血性膀胱炎，而氯乙醛对肾小管上皮细胞有较强的毒性损伤作用[3-4]。泌尿道保护剂美司钠可与丙烯醛结合形成无毒的化合物，并经尿道排出， 从而避免出血性膀胱炎的发生。虽然理论上美司钠也具备对氯乙醛解毒的能力，但由于其在肾脏中被快速清除，因而无拮抗异环磷酰胺肾脏毒性反应的作用[5-6]。另有研究指出，异环磷酰胺诱导AKI的关键分子机制可能是其对肾脏硫氧蛋白还原酶(thioredoxiin reductase，TrxR)的抑制作用。TrxR催化还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)依赖的硫氧蛋白的还原反应，发挥促进细胞增殖、抑制细胞凋亡等多种生物学功能。异环磷酰胺诱导肾脏中TrxR活性和谷胱甘肽含量显著降低，进而导致细胞氧化应激损伤、凋亡和坏死[7]。异环磷酰胺肾脏毒性反应主要表现为近段肾小管功能障碍(proximal tubular dysfunction，PTD)，包括肾小管酸中毒、低磷血症、多尿、肾性糖尿病、低钾血症等[8-9]。虽然PTD在多数情况下可逆，但少部分患者可表现为持续性的Fanconi综合征[10-11]。异环磷酰胺的累积毒性也会导致CKD和终末期肾脏病的发生[12-14]。本例患者尿糖阴性，无低钾血症、低磷血症、多尿等表现，暂不考虑近端小管功能受损。

异环磷酰胺诱导的PTD多见于儿童，而成人更易发生异环磷酰胺诱导的严重肾脏毒性反应。儿童接受高剂量异环磷酰胺化疗(1 100 g/m2)后估算的肾小球滤过率(eGFR)仅发生轻度降低[15]，但成人患者即使应用较低剂量的异环磷酰胺也有发生终末期肾脏病的风险[16]。除年龄外，异环磷酰胺致使患者发生肾脏毒性反应的危险因素还包括过高用药剂量、单侧肾切除术后和同时接受顺铂治疗[17]。本例患者此前无顺铂用药史，两次接受异环磷酰胺化疗均为正常剂量，故笔者推测年龄可能是主要的危险因素。

本例患者在接受1个疗程的异环磷酰胺化疗后即发生严重的肾功能损伤和血尿，停用异环磷酰胺后肾功能稍有恢复，再次使用异环磷酰胺化疗后肾功能再次恶化。该患者在异环磷酰胺化疗同时，还曾接受抗PD-1单克隆抗体免疫治疗，后者也有致肾损伤的风险。PD-1拮抗剂导致的肾损伤病理学常表现为急性间质性肾炎，部分病例表现为急性肾小管坏死。PD-1单克隆抗体导致的急性间质性肾炎往往在治疗开始后4个月甚至更久后才发生[18-19]。结合患者病史，其在2020年7月29日和8月12日的两次PD-1单药治疗后肾功能均无明显变化，而在异环磷酰胺化疗后肾功能即发生明显损伤，故考虑异环磷酰胺所致急性肾小管间质损伤的可能性较大。

异环磷酰胺的肾脏毒性反应在组织学上主要表现为严重的急性肾小管坏死[14]。间质病变表现为间质纤维化，一般无明显间质炎症[20-21]。肾小球损伤罕见，损伤程度远轻于肾小管[22-23]。本例患者的肾脏病理学表现为局灶节段性肾小球硬化和急性肾小管间质损伤，而非单纯的急性肾小管坏死，与既往报道的肾脏病理学特点有较大不同。

值得一提的是，异环磷酰胺化疗后肾活检的时机与患者肾脏组织病理学的诊断结果密切相关。Willemse等[20]和Devalck等[24]在患者化疗结束后立即对其进行肾脏穿刺病理学检查，结果显示近端肾小管损伤和肾间质纤维化，无间质性炎症和肾小球病变。异环磷酰胺在停止用药后仍具有长期肾脏毒性，既往报道显示，间质炎症和肾小球硬化常为异环磷酰胺肾脏毒性反应的后期特征。Morland等[25]报道的两例患者分别在接受异环磷酰胺化疗后的第14和15个月接受肾穿刺病理学检查，结果显示：1例患者有严重的肾小管间质损伤和间质性肾炎，肾小球未见明显异常；另1例则表现为肾小管萎缩和局灶节段性肾小球硬化，无明显间质病变。Matsuura等[26]报道的病例在接受最后一次异环磷酰胺与顺铂联合化疗的3年后行肾穿刺病理学检查，病理诊断为巨核细胞间质性肾炎，表现为肾间质纤维化、肾小管萎缩，以及肾小管细胞核的明显扩大，同时伴有局灶节段性肾小球硬化，这也是至截稿时笔者检索到的唯一的同时存在局灶节段性肾小球硬化和间质炎症的病例。本例患者在接受异环磷酰胺最后一次化疗的2个月后接受肾脏穿刺病理学检查，其肾脏组织学表现为异环磷酰胺所致的迟发性肾脏毒性的特点，包括间质炎症和肾小球硬化等表现，此前鲜见类似报道。

综上所述，本文报道了1例成年患者因接受异环磷酰胺化疗导致急性间质性肾炎，其肾脏病理学表现为局灶节段性肾小球硬化和急性肾小管间质损伤。目前针对异环磷酰胺所致肾毒性的肾脏病理学特点的报道相对较少，本研究团队以期通过报道该病例加深临床医师和学者对异环磷酰胺所致肾脏毒性反应的认识。