糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗特发性膜性肾病的疗效分析

徐丽梨 吴晓静 李 欣 张暮寅 李 灏 郝 旭 乔盼盼 王伟铭

特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy, IMN)是原发性肾小球肾炎的常见类型之一，发生率约占肾小球疾病的13.23%～22.79%，是成人肾病综合征最常见的病因[1-2]。IMN以老年患者居多，然而近年来其发病呈年轻化趋势，且发病率逐年升高[3]，约1/3的患者可自发缓解，而一部分可进展至终末期肾脏病[4-5]。IMN的发病机制提示，抗体介导的免疫效应在病程中具有重要作用。改善全球肾脏疾病预后组织(KDIGO)推荐，IMN患者采用ACEI/ARB方案保守治疗6个月后，若其尿蛋白定量仍>4 g/d且大于基线值的50%，或有血肌酐水平升高，或伴有肾病综合征相关的严重、致残、危及生命的并发症，应加用糖皮质激素及免疫抑制剂(IST)治疗[6]。因此，IST在IMN的治疗中占有重要地位，糖皮质激素联合烷化剂或钙调磷酸酶抑制剂(CNI)为临床常用方案。目前，已有研究将利妥昔单抗、雷公藤、吗替麦考酚酯(MMF)、促肾上腺皮质激素(ACTH)应用于IMN的诊疗[7-10]。本研究旨在分析上海交通大学医学院附属瑞金医院(北部院区)肾内科应用糖皮质激素联合IST治疗IMN患者的疗效，为进一步提高诊疗水平、优化诊疗方案提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2014年6月—2019年12月在上海交通大学医学院附属瑞金医院(北部院区)就诊并经肾脏穿刺活组织检查(简称活检)确诊为IMN的患者资料。纳入标准：予糖皮质激素联合IST治疗且规律随访≥6个月，排除其他自身免疫性疾病、肿瘤、肝炎等引起的继发性膜性肾病。共有95例IMN患者被纳入本研究，其中糖皮质激素联合环磷酰胺(CTX)组62例，糖皮质激素联合环孢素A(CsA)组33例。

1.2 观察指标 收集患者开始接受糖皮质激素联合IST治疗时的基线资料[包括性别、年龄、24 h尿蛋白定量、血清肌酐水平、估算的肾小球滤过率(eGFR)等]，治疗后每1～3个月随访1次，收集患者各随访时间点的上述数据。

1.3 主要治疗方案 糖皮质激素联合CTX组：口服泼尼松或泼尼松龙，初始剂量为0.5～1.0 mg/(kg·d)，按照初始剂量服用4～8周后减量，每4周减少5 mg，减至20 mg/d后每6～8周减少5 mg至停药；联合CTX 0.50～0.75 g/m2静脉冲击治疗，每月1次，若有效，6个月后延长CTX用药间隔时间为每2～3个月1次。用药期间若出现白细胞计数低于正常范围(<4×109/L)、肝脏转氨酶水平异常、感染等情况，暂缓治疗，待不良反应消失后继续行CTX治疗。糖皮质激素联合CsA组：口服泼尼松或泼尼松龙，初始剂量为0.5 mg/(kg·d)，联合CsA 3～5 mg/(kg·d)，分2次口服，维持CsA谷质量浓度为100～200 ng/mL、峰质量浓度为800～1 000 ng/mL。按初始剂量服用4～6周后，每4～6周减少糖皮质激素用量5 mg，若有效，6个月后每月糖皮质激素和CsA交替减量至停药。治疗过程中注意监测患者血常规、肝肾功能、血糖水平、CsA质量浓度等，若发生药物相关不良反应，需对症处理。

1.4 其他治疗方案 除血压偏低、水肿严重或血清肌酐水平升高明显等无法耐受ARB者，均予ARB治疗；若血压控制不佳，可联合CCB、利尿剂、α或β受体阻滞剂。若发生严重的低蛋白血症(血清白蛋白<25 g/L)，常规予低分子肝素行抗凝治疗。

1.5 疗效判断 完全缓解(CR)定义为尿蛋白定量<1 g/d，血清白蛋白≥35 g/L，且血清肌酐维持在正常水平。部分缓解(PR)定义为尿蛋白定量≤3.5 g/d，且较基线值下降≥50%，血清肌酐上升<基线值的50%。总体缓解定义为CR或PR。无效(NR)定义为尿蛋白定量下降<基线值的50%，或尿蛋白定量>3.5 g/d，或血清肌酐上升≥基线值的50%。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料及基线情况比较 糖皮质激素联合CsA组与糖皮质激素联合CTX组患者的年龄及基线eGFR水平的差异均有统计学意义(P值均<0.05)。而两组间男性患者比例、随访时间、血尿患者比例、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、前白蛋白、血清肌酐、血红蛋白基线水平，以及血栓事件发生率的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料及基线情况比较

2.2 两种方案的疗效比较 在糖皮质激素联合CTX组的62例患者中，57例完成随访，5例随访6个月后失访；糖皮质激素联合CsA组的33例患者均完成随访。随访观察9个月时，糖皮质激素联合CTX组患者24 h尿蛋白定量从(7.9±3.7) g下降至(2.6±3.7) g，血清白蛋白从(20.7±3.9) g/L上升至(31.4±4.7) g/L；糖皮质激素联合CsA组患者24 h尿蛋白定量从(7.9±4.2) g下降至(1.7±3.6) g，血清白蛋白从(21.6±3.7) g/L上升至(37.8±6.4) g/L。与基线值相比，两组方案都可使IMN患者24 h尿蛋白定量显著降低，血清白蛋白水平显著升高(P值均<0.05)。见图1。

图1 两种方案治疗IMN的疗效比较

糖皮质激素联合CTX组患者随访3个月时，CR率为17.5%(10/57)、总体缓解率为38.6%(22/57)；6个月时，CR率为35.1%(20/57)、总体缓解率为63.2%(36/57)；9个月时，CR率为47.4%(27/57)、总体缓解率为70.2%(40/57)。糖皮质激素联合CsA组患者随访3个月时，CR率为24.2%(8/33)、总体缓解率为60.1%(20/33)；6个月时，CR率51.5%(17/33)、总体缓解率为87.9%(29/33)；9个月时，CR率69.7%(23/33)、总体缓解率为84.8%(28/33)。糖皮质激素联合CsA组随访3个月和6个月时的总体缓解率均显著高于糖皮质激素联合CTX组(P值均<0.05)；随访9个月时的糖皮质激素联合CsA组CR率显著高于糖皮质激素联合CTX组(P<0.05)。

2.3 两种方案对肾功能的影响 随访9个月时，糖皮质激素联合CTX组患者血清肌酐从(81.9±20.4) μmol/L降至(81.0±19.7) μmol/L，eGFR从(86.2±22.3) mL/(min·1.73 m2)升至(90.6±24.4) mL/(min·1.73 m2)；糖皮质激素联合CsA组患者血清肌酐从(76.5±21.5) μmol/L上升至(93.3±31.5) μmol/L，eGFR从(98.2±25.5) mL/(min·1.73 m2)下降至(78.6±23.2) mL/(min·1.73 m2)。见图2。与基线值相比，糖皮质激素联合CsA组患者血清肌酐水平显著升高，1例患者的eGFR每年下降预计25.3 mL/(min·1.73 m2)(P值均<0.05)；糖皮质激素联合CTX组患者肾功能均未受显著影响(P值均>0.05)。

图2 两种方案治疗IMN对肾功能的影响比较

2.4 两种治疗方案的转归 随访9个月后，糖皮质激素联合CsA组有6例CR或PR患者在减药过程中或停药后复发，复发率为21.4%(6/28)。糖皮质激素联合CTX组有2例CR或PR患者停药后复发，复发率为5.0%(2/40)。

3 讨 论

IMN患者临床预后存在异质性，对IMN患者IST治疗时机和方案的选择，国内外学界尚存一定分歧。目前普遍认为，对初发IMN的患者，应予ARB/ACEI治疗3～6个月并观察疗效，若IMN患者无CR趋势或可能存在急性肾功能不全，建议予糖皮质激素联合IST诱导CR，以预防CKD或终末期肾脏病的发生或进展，避免肾病综合征并发症的发生，改善患者生活质量[11-13]。因此，糖皮质激素联合IST在IMN的治疗中占有重要地位。

本研究发现，在IMN治疗第9个月，糖皮质激素联合CTX组患者总体缓解率为70.2%，CR率为47.4%，糖皮质激素联合CsA组总体缓解率84.8%，CR率为69.7%，两组总体缓解率相当，糖皮质激素联合CsA组CR率较高。Ponticelli等[14]进行为期1年的随访研究结果显示，采用糖皮质激素联合CTX治疗的患者总体缓解率为93%。国内一项研究[15]结果显示，改良的糖皮质激素联合静脉CTX方案治疗IMN的总体缓解率为80.7%，CR率为47%。一项纳入21组临床研究数据的meta分析[16]结果显示，糖皮质激素联合CTX方案治疗的IMN患者，6个月的总体缓解率为64.7%，12个月的总体缓解率为77.4%。有研究[17]结果显示，小剂量糖皮质激素联合CsA治疗IMN患者平均随访27个月的总体缓解率为91%。因此，糖皮质激素联合CTX或CsA对于存在大量蛋白尿且应用ACEI/ARB治疗效果欠佳的IMN患者具有一定的诱导缓解的意义。

本研究结果显示，糖皮质激素联合CsA组IMN患者疾病复发率较高。与相关研究[18]结论相似：予小剂量糖皮质激素联合CsA治疗的患者，其减药过程中，年复发率可达43%。无论CsA组还是CTX组诱导缓解后复发的患者，改行另一方案仍可达CR或PR。部分复发患者存在感染等诱因，但多数患者的复发诱因尚未完全明确。因此，对IMN复发患者，需明确有无诱因及为何种诱因，并探讨IMN复发的可能机制。近年来，有研究[7]结果显示，利妥昔单抗在IMN治疗中具有重要作用，且其疾病复发率较低，故该药已逐渐成为治疗IMN的一线方案之一。

本研究亦观察到，糖皮质激素联合CTX治疗IMN对患者的肾功能无显著影响，而联合CsA治疗对患者肾功能影响较大，且预估1例患者每年eGFR可下降约25.3 mL/(min·1.73 m2)。一项采用糖皮质激素联合CsA治疗且平均随访50个月的研究[17]结果显示，24%的患者存在eGFR下降比例≥50%且eGFR≤60 mL/(min·1.73 m2)，部分患者在应用糖皮质激素联合CsA治疗的3个月内可发生急性肾功能不全，1年内可进展为慢性肾功能不全，而糖皮质激素联合CTX治疗IMN可显著改善患者肾功能，这可能与患者肾病综合征症状的缓解密切相关。CsA为CNI类药物，通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶活性而发挥作用。CsA肾毒性机制主要由前列腺素代谢异常、肾素-血管紧张素系统和内皮素激活、肾脏抗氧化能力下降等介导，表现为以肾小管损伤为主的急性肾脏毒性反应，以及由肾血管病变和肾小管间质纤维化导致的慢性肾脏毒性反应[19]。CsA在个体间的药物代谢动力学差异较大，药物相互作用复杂，需监测其药物浓度。因此，对已存在肾功能不全的IMN患者是否加用CsA诱导缓解需谨慎。

综上所述，本研究显示糖皮质激素联合CsA较糖皮质激素联合CTX治疗IMN起效快，总体治疗效果相当，但CsA组复发率较高，患者易发生肾脏毒性反应。本研究为单中心回顾性研究，样本量有限，随访时间较短，存在一定的混杂因素。故仍需多中心、大样本量的随机对照研究进一步探索IST治疗IMN的效果和相关不良反应，为IMN的规范化治疗提供数据支持。