代谢相关脂肪性肝病的危害和饮食治疗对策

陈镜宇 范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是遗传易感个体由于胰岛素抵抗和代谢功能障碍导致的以肝脏脂肪沉积为主的慢性肝病，疾病谱包括非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌(HCC)[1-7]。随着城市化、现代化以及饮食结构西化，NAFLD已成为全球第一大慢性肝病，中东、南美、亚洲NAFLD患病率目前已高于北美和西欧[1-7]。我国NAFLD患病率在亚洲国家中处于中上水平，高达三分之一的成人患有NAFLD。大约15%～25%的NAFLD患者为NASH，临床上由NASH导致的肝硬化和HCC不断增多[1-2]。基于一项小型配对肝活检队列研究的荟萃分析显示，NAFL和NASH患者肝纤维化进展一级分别需要14年和7年时间；NAFLD患者全因和肝病死亡率随纤维化(F1-F4)程度的加重而不断增高[3-4]。一项基于全球数据的系统综述显示，NAFLD患者每1 000人年全因死亡率为15.44，其中肝病死亡率(0.77)显著低于心血管疾病(CVD)死亡率(4.79)；NASH患者每1 000人年肝病死亡率(11.77)和全因死亡率(25.56)显著增高[3-4]。

2020年国际脂肪肝专家小组以及亚太地区和我国肝病学会等将肥胖、2型糖尿病(T2DM)和代谢功能障碍导致的NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)，明确提出MAFLD可与酒精性肝病(ALD)、慢性乙型肝炎(CHB)等其他肝病合并存在[8-11]。临床研究表明，原先诊断的NAFLD绝大多数满足MAFLD的诊断标准；少数未能诊断为MAFLD的NAFLD患者通常存在一项代谢心血管危险因素，如不及时干预则可发展为MAFLD。另外，健康查体发现的酒精性脂肪肝患者通常并存超重/肥胖、T2DM和代谢综合征，也就是这些患者的脂肪肝是由代谢功能障碍和酒精滥用共同导致[12]。

临床上，MAFLD是代谢综合征累及肝脏的表现，其与代谢综合征的传统组分(腹型肥胖、高血压、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症、高血糖)互为因果，共同促进肝硬化、HCC、T2DM、慢性肾病、CVD以及结直肠肿瘤等恶性肿瘤的发病[1-3,13-15]。此外，MAFLD常与胆石症、多囊卵巢综合征、睡眠呼吸暂停综合征、甲状腺功能减退症、骨关节炎、肌少症性肥胖等合并存在。为此，MAFLD的疾病负担以及对患者生活质量的影响比CHB、丙型肝炎、ALD等更严重。其他肝病合并MAFLD时不但肝病相关并发症和死亡率增高，而且代谢心血管并发症也将增多。在1 000例肝活检确诊的CHB并进展性纤维化患者中NASH检出率高达18.2%，其中46%的患者在72周的恩替卡韦抗病毒治疗后NASH缓解，但有4.3%的患者在同期的随访中新发NASH。多元回归分析发现，CHB患者NASH的患病率和发病率都与超重和体重增加有关，而适当减重则与NASH缓解独立相关[16]。为此，需重视各种类型肝病特别是MAFLD患者肥胖和代谢紊乱的有效防治，从而兼顾治疗肝脏、代谢、心血管疾病及其并发症。

MAFLD的标准化综合性诊疗措施必须采取包括肝病科、临床营养科、代谢内分泌科医师等参与的多学科团队模式，肝病科医生主要是分析脂肪肝的病因和评估肝脏炎症纤维化程度以及是否并存其他肝病[17-19]。绝大多数无肝脏炎症纤维化依据的MAFLD患者，通常仅需基层医院内科医生或三级医院全科医生指导饮食和运动，必要时由代谢内分泌科和心血管科医生指导用药以控制糖尿病和血脂紊乱；存在肝脏炎症损伤特别是进展期纤维化的MAFLD患者需要肝病科医生处方保肝抗炎抗纤维化药物[1,17]。然而，至今国际上尚无批准用于治疗NASH和纤维化的特效药，目前惟一被证实安全有效的治疗措施就是通过改变不良生活方式减肥[20]。针对肥胖的饮食治疗是防治MAFLD和代谢心血管危险因素及并发症的重要措施[4,20-21]。为此，无论是NAFLD还是MAFLD诊疗指南都强调饮食处方是超重、肥胖、糖尿病患者脂肪肝的治疗基石和一线措施[1,5-11]。美国胃肠病学会NAFLD患者HCC筛查和监测指南建议，NAFLD相关肝硬化或合并进展性肝纤维化的NAFLD患者在筛查和定期监测HCC的同时，必须戒烟、戒酒，并通过改变生活方式等措施有效减肥和控制血脂和血糖[14]。

全球肥胖、代谢综合征、T2DM和NAFLD流行最重要的危险因素就是摄入的能量长期超过人体的需求以及膳食中宏量营养素失衡[4,22-23]。与对照人群相比，肥胖、代谢综合征、T2DM以及NAFLD患者全谷类食物、土豆、绿色蔬菜、新鲜水果、维生素、钙、ω-3脂肪酸摄入量减少，而膳食能量、含果糖甜点和饮料、富含饱和脂肪酸以及胆固醇的动物性食品的消耗量显著增多。全球NAFLD患病率变化趋势与游离糖和精制碳水化合物摄入量增加相平行；深加工食品和饮料中的果糖通过脂质从头合成产生饱和脂肪有助于形成脂肪肝。而每周增加1次全谷物的摄入可使代谢综合征发病率降低8%；应用富含单不饱和脂肪酸的特级初榨橄榄油或者富含ω-3多不饱和脂肪酸的深海鱼油替代饱和脂肪酸，可以减轻胰岛素抵抗和肝脏脂肪含量。表1提供的日常膳食指导主要适用于合并超重、腹型肥胖、糖尿病等代谢功能障碍的NAFLD也就是MAFLD患者[4,20-23]。高血压等患者需低盐饮食。

表1 代谢相关脂肪性肝病患者膳食指导建议

当前，全球许多发达国家和地区膳食饱和脂肪消耗量远远超过膳食指南推荐的10%的能量上限，而这与NAFLD和CVD的高发密切相关。尽管国内外指南都建议NAFLD患者不论是否超重和肥胖都需要节制饮食减肥[1,5-7]。与欧洲肝病学会(建议限制饮食中游离糖、饱和脂肪和胆固醇的摄入)不同，美国肝病学会就NAFLD患者宏量营养素的摄取没有提出任何推荐意见，只是强调需要进一步以肝组织学改善作为终点的前瞻性的长期临床试验来提供依据[5-6]。

2018年，澳大利亚专家基于系统综述以B级证据推荐NAFLD患者膳食治疗的五条建议：遵循传统的饮食模式，如富含抗氧化剂且有抗炎作用的地中海饮食；限制果糖的过量摄入，避免摄入添加果糖的加工食品和饮料；鼓励应用单不饱和脂肪酸以及富含ω-3脂肪酸的多不饱和脂肪酸替代饮食中的饱和脂肪酸；应用全谷物、蔬菜、水果、豆类、坚果和种子等纤维含量高的未加工食品，替代加工食品、快餐、商业烘焙食品以及甜食零食等随意食物；避免过量饮酒[22]。

减少能量摄入与NAFLD患者体重减轻呈正相关，1年内体重减轻10%还可逆转肝脂肪变、炎症和纤维化[20]。膳食指南中提及的低脂肪高碳水化合物饮食和膳食宏量营养素在NAFLD发病中的作用至今并无定论[4,23]。最近，Yki-Järvinen教授等[4]就膳食脂肪和游离糖是否以及如何影响肝脏脂肪含量进行系统综述。NAFLD的流行与膳食能量特别是以添加糖的形式摄入增加有关，理论上果糖的代谢比葡萄糖对肝脏的有害影响更大，但在人体干预试验中并没有显示出两者的差异；在膳食能量过剩的情况下，葡萄糖和果糖都会增加肝脏脂肪含量。高能量的高碳水化合物饮食也能增加肝脏脂肪含量，但其效果略逊于等能量的高脂肪饮食，这种影响可能是由于饱和脂肪摄入过量。饱和脂肪酸摄入过多所产生的神经酰胺，可以诱发胰岛素抵抗并导致肝脏脂肪含量增加。单不饱和脂肪对肝脏脂肪含量影响很小，富含饱和脂肪的饮食比富含多不饱和脂肪酸或单不饱和脂肪酸的饮食更能增加肝脂含量，而等能量的低饱和脂肪但富含单不饱和脂肪及膳食纤维的地中海饮食则有助于减少肝脂含量并改善代谢心血管危险因素[4,23]。

总之，鉴于肥胖、T2DM、NAFLD和CVD的高患病率，当前亟需进行大样本、多中心的长疗程饮食干预NAFLD特别是MAFLD的临床研究来明确可以防治MAFLD的饮食结构[4]。然而，在不影响体质量的情况下，不同的宏量营养素、不同种类的脂肪、以及低糖和(或)低精制碳水化合物饮食，对MAFLD和心血管危险因素的长期影响至今尚未阐明。为此，进一步需要开展足够样本量的多中心临床试验比较持续数月(而不是几周)等能量的低脂肪高碳水化合物饮食与高脂肪低碳水化合物饮食对影像学定量的肝脏脂肪含量和纤维化以及心血管代谢危险因素的影响；以及在不改变膳食宏量营养素组成的情况下，前瞻性长期队列研究探讨摄入不同种类的脂肪、减少糖和精制碳水化合物摄入对MAFLD患者肝脂含量和CVD风险的影响。