系统性红斑狼疮合并Evans综合征的临床特征分析

王丛丛，王卫敏，田文亮，王菲，孙慧，孙玲

(郑州大学第一附属医院 血液科，河南 郑州 450052)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种典型的慢性自身免疫性疾病，好发于育龄妇女，可累及多个器官和组织，血液系统受累并不少见，主要表现为贫血、血小板减少、白细胞降低，甚至出现全血细胞减少，部分患者以血液系统损害为首发表现。中国系统性红斑狼疮研究协作组数据显示，31.9%的SLE患者以血液系统损害为主要首发表现，56.1%的SLE患者可在整个病程中出现血液系统损害[1]。Evans综合征(Evans syndrome，ES)患者免疫性血小板减少症(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)和自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)同时或序贯发生。目前SLE合并ES(SLE-Evans)的报道较少，多为个案报道，本文回顾性分析SLE-Evans患者的临床资料。

1 资料与方法

1.1 研究资料收集2015年5月至2020年5月郑州大学第一附属医院收治的5例SLE-Evans患者的病历资料，SLE诊断符合2019欧洲风湿病联盟/美国风湿病学会系统性红斑狼疮分类标准[2]，ES符合ITP和AIHA诊断标准[3-4]，并排除其他原因引起的血液系统损害。分析5例SLE-Evans患者的临床表现、实验室检查结果、影像学检查结果、治疗及转归情况等。临床表现包括全身表现、皮肤黏膜(出血、黄染)、面部红斑，心脏、肾、呼吸道、胃肠道、骨与关节、神经系统受累表现。实验室检查包括血常规、骨髓象、外周血涂片、抗人球蛋白实验(Coombs试验)、胆红素(总胆红素、直接胆红素、间接胆红素)、尿化学检查、补体、自身抗体等。影像学检查包括CT检查、核医学检查等。

1.2 分级标准(1)SLE疾病活动指数(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)评分标准[5]：≤6分为疾病轻度活动；7～12分为疾病中度活动；>12分为疾病重度活动。(2)ES治疗效果标准[3-4]。完全缓解(complete remission，CR)：在不输血的情况下，血小板计数(platelet count，PLT)≥100×109L-1，血红蛋白(hemoglobin，HB)≥120 g·L-1且无溶血、出血表现、无异常的实验室溶血指标(血清乳酸脱氢酶水平、间接胆红素水平和网织红细胞计数正常)。部分缓解(partial remission，PR)：PLT≥30×109L-1，比基础PLT增加至少2倍，HB水平达80 g·L-1，无出血表现，实验室溶血指标改善。无效：未达到CR和PR。复发：随访中达到CR或PR的患者PLT降至30×109L-1以下和(或)有出血症状和(或)HB水平低于80 g·L-1和(或)有溶血表现。

1.3 统计学方法正态分布的计量资料以均数、中位数表示，计数资料以频数(n)和百分比(%)表示。

2 结果

2.1 一般资料本研究共纳入SLE-Evans患者5例，占同期住院成人SLE患者的0.15%(5/3 437)。其中女性4例，编号1、2、4、5，男性1例，编号3。出现首发症状时的年龄为15～65岁，中位年龄为47岁，诊断SLE-Evans时年龄为18～69岁，中位年龄为48岁，确诊ES与确诊SLE间隔0～5 a，中位间隔时间为38个月。3例患者(1、3、5)以ES为首发表现，从确诊ES至确诊SLE的中位间隔时间为38个月(10个月～5 a)。1例患者(2)以SLE为首发表现，确诊SLE至确诊ES的间隔时间为4 a。1例患者(4)同时诊断为SLE、ES。3例患者(2、3、4)伴发其他自身免疫性疾病，2例抗磷脂综合征，1例同时合并ANCA相关性血管炎、原发性胆汁淤积性胆管炎。

2.2 临床表现5例患者均有全身乏力及贫血貌，4例患者(1、3、4、5)出现皮肤黏膜出血，3例患者(3、4、5)出现发热，3例患者(2、3、5)出现胃肠道症状，2例患者(3、5)出现面部红斑，2例患者(3、5)出现肾受累症状，2例患者(2、3)出现心脏受累症状，1例患者(2)出现皮肤黏膜黄染，1例患者(3)出现呼吸道症状，1例患者(3)出现神经系统症状，1例患者(3)出现关节受累症状，1例患者(5)出现口腔溃疡。SLEDAI评分4～41分，平均16.6分。3例患者(1、3、5)以ES为首发表现，演变为SLE时的临床特征分别为：1表现为皮肤出血，3表现为神经系统、心脏、肾、肺受累，5表现为发热、皮肤黏膜(面部红斑、口腔溃疡)、肾受累。

2.3 实验室检查和影像学检查5例患者均有HB下降、PLT减少、网织红细胞(reticulocyte，Ret)升高、Coombs试验阳性。HB最低值为34～55 g·L-1，平均为45.6 g·L-1，5例均为重度贫血(30～60 g·L-1)，PLT最低值平均为11.6(2～24)×109L-1。4例患者乳酸脱氢酶水平升高，2例患者直接胆红素、间接胆红素水平均升高，1例患者总胆红素水平升高。3例患者尿隐血阳性，2例患者尿蛋白阳性，1例患者尿胆原阳性，1例患者尿胆红素阳性。超声检查示4例患者脾肿大，2例患者胸腔、腹腔、盆腔及心包多浆膜腔积液，1例患者盆腔积液，1例患者宫腔积液，1例患者双下肢静脉血栓形成。CT检查示1例患者脑出血、双肺可见多发斑片状及磨玻璃状影。24 h动态心电图示2例患者频发房性期前收缩、短阵房性心动过速。核医学检查示1例患者肠道蛋白丢失显像弱阳性。5例患者血清抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)均阳性，3例患者抗双链DNA(dsDNA)抗体阳性，2例患者抗干燥综合征A抗体(sjogren syndrome，SSA)抗体阳性，4例患者抗磷脂抗体阳性(狼疮抗凝物阳性4例、抗心磷脂抗体阳性1例、抗β2-糖蛋白抗体阳性1例)，3例患者抗核小体抗体阳性，2例患者抗组蛋白抗体阳性，1例患者抗Scl-70抗体、抗线粒体抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗髓过氧化物酶抗体、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroperoxidase antibodies，TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibodies，TgAb)均阳性，1例患者抗nRNP/Sm抗体阳性，3例患者抗血小板抗体阳性，4例患者补体C3、C4均下降，1例患者仅补体C3下降。见表1。

2.4 治疗及转归治疗：5例患者均接受糖皮质激素治疗，其中接受甲泼尼龙1.5～2.0 g冲击治疗2例；联合1种或多种免疫抑制剂，联合羟氯喹4例，联合环磷酰胺3例，联合西罗莫司1例，联合环孢素1例，联合吗替麦考酚酯1例；使用人免疫球蛋白1例，血液透析1例，4例应用重组人血小板生成素(recombinanthuman-thrombopoietin，rhTPO)，4例应用重组人白介素-11针剂，1例患者应用重组人促红素针。转归：4例患者有不同程度好转，其中1例CR，3例PR；1例患者经激素联合免疫抑制剂治疗、血液透析、输注红细胞及血小板后PR，但激素减量后很快复发，最终死于狼疮性肾衰、心力衰竭、呼吸衰竭等。见表2。

表2 5例SLE-Evans患者的治疗及转归

3 讨论

ES最初由Robert Evans于1951年定义[6]，被认为是一种病因不明的罕见疾病，其发生机制尚不明确，常作为排除性诊断。贫血和血小板减少是SLE的常见临床表现，70%～80%的SLE患者在整个病程中都会出现一系甚至多系血细胞改变，其中以贫血最为常见[7-9]。SLE-Evans相对罕见，多发生于SLE多系统受累及病情活动期，以ES起病的更为少见。北京协和医院报道SLE-Evans患者22例，占同时期住院成人SLE患者的0.65%(22/3 400)，女性占86.36%(19/22)，男性占13.64%(3/22)，其中以ES起病的SLE患者仅占同期住院患者的0.32%(11/3 400)[10]。巴西坎皮纳斯州立大学附属医院报道SLE-Evans患者26例，占同时期住院SLE患者的2.70%(26/953)[11]，女性占88.46%(23/26)，男性占11.54%(3/26)。

本研究中5例SLE-Evans患者占同时期住院成人SLE患者的0.15%(5/3 437)，女性占80%(4/5)，男性占20%(1/5)，其中以ES起病的SLE患者仅占同期住院患者的0.09%(3/3 437)。5例患者出现首发症状时的中位年龄47岁，疾病发展至SLE-Evans时的中位年龄48岁，确诊ES与确诊SLE的中位间隔时间为38个月。消化系统受累3例，肾受累、心脏受累、多浆膜腔积液、面部红斑各2例，肺部受累、神经系统受累、口腔溃疡、关节炎各1例。3例患者伴发其他自身免疫性疾病，抗磷脂综合征2例，同时合并ANCA相关性血管炎、原发性胆汁淤积性胆管炎1例。本研究样本数量较少，具有一定的局限性。

根据国内外文献报道，SLE-Evans患者常常使多器官、多系统受累，危及患者生命，易合并其他自身免疫性疾病。国内有文献报道SLE-Evans患者22例，肾受累13例(59.1%)，关节炎9例(40.9%)，面部红斑和光过敏各6例(27.3%)，神经系统受累4例(18.2%)， 脱发、雷诺现象、消化系统受累、肺部受累各2例(9.1%)，口腔溃疡、心脏受累、浆膜腔积液各1例(4.5%)，伴发其他自身免疫性疾病5例(22.7%)，抗磷脂抗体综合征最常见(60.0%，3/5)[10]。国外有文献报道SLE-Evans患者26例，其中关节炎20例(77%)，肾炎19例(73%)，面部红斑16例(61.5%)，光敏15例(57.6%)，浆膜炎14例(53.8%)，口腔溃疡9例(34.6%)，神经精神症状5例(19%)，肺部受累4例(15%)，合并另一种自身免疫性疾病9例(34.6%)，抗磷脂抗体综合征最常见(23%，6/26例)[11]。

关于ES的治疗方案，目前尚无明确的治疗指南。糖皮质激素治疗ES效果良好，初始治疗通常以糖皮质激素和(或)免疫球蛋白为主,但激素减量或停药过程中病情容易复发。根据国内外文献，目前常用的治疗方案如下。(1)推荐皮质类固醇作为一线治疗，联合或不联合免疫球蛋白(免疫球蛋白应用仅限于PLT低并伴有严重出血症状的患者)[3-4,12-14]，激素逐渐减量。但激素剂量减至15 mg·d-1以下时ES易复发[10,15]。(2)二线治疗为利妥昔单抗、免疫抑制剂(包括霉酚酸酯、环孢素、环磷酰胺、西罗莫司等)及脾切除术。其中利妥昔单抗作为二线治疗的首选药物，联合糖皮质激素治疗难治性病例效果良好，并且重复多次用药对复发患者疗效确切。另外，我国学者发现ES患者应遵循分型施治的原则，加用环孢素并延长疗程可以降低疾病复发率[15-17]。脾切除术是在引入利妥昔单抗之前治疗难治性复发患者的唯一选择，但在6岁以下的儿童中，脾切除不是推荐的选择[18-21]。现由于脾切后复发率高、外科手术的高风险以及脾切后一系列出血、感染和血栓栓塞事件等，脾切除术已被利妥昔单抗取代。在不久的将来免疫抑制剂的使用可能会减少，因为新的治疗方法对单纯AIHA和ITP有效，如福斯塔替尼(一种阻断吞噬作用的SYK抑制剂)、新生儿Fc受体的抑制剂或经典补体途径的抑制剂[22-23]。(3)三线治疗。促血小板生成药(重组人血小板生成素针、艾曲波帕等)、造血干细胞移植等。根据指南[5,24]，SLE患者应根据疾病活动度及受累器官的类型和严重程度制定个体化治疗方案，激素是SLE诱导缓解治疗最常用的基础药物。轻度活动的SLE患者，一般使用羟氯喹或非甾体抗炎药控制病情，中、重度活动的SLE患者，推荐使用激素联合免疫抑制剂，如环磷酰胺、霉酚酸酯、环孢素、他克莫司、硫唑嘌呤等，经激素和/或免疫抑制剂治疗效果不佳、不耐受或复发的SLE患者，可考虑使用生物制剂进行治疗，如贝利尤单抗、利妥昔单抗。

研究显示，在儿童时期起病的SLE中，ES是一种罕见且严重的活动期SLE的初始表现，预后良好[25]，成人SLE-Evans常常累及多系统，预后较儿童差。本研究中的5例患者，患者1、2依从性差，发病后未规律复诊，多次复发，现为PR；患者4病史长达10余年，期间未接受系统诊治，现外周血达PR；患者3男性，第1次就诊时SLE相关抗体为阴性，后未规律复查该指标，经治疗后虽达PR，但激素减量或停止血液成分输注后很快复发，最终死于多器官功能障碍综合征；患者5出现血液系统症状后及时来院诊治，未延误病情，后规律复诊、定期复查结缔组织病相关指标，早期发现并及时治疗SLE-Evans，病情控制良好，未曾复发，现仍保持CR。本研究仅患者5持续CR，提示早期发现、规范诊疗、定期随访有助于控制病情、改善预后。

综上所述，成人SLE-Evans罕见，常常合并多个器官、多个系统受累，早期发现、及时治疗是改善预后的关键。ES可能是非活动期SLE的血液系统受损表现。临床中当患者血液系统异常时，应注意观察有无风湿性疾病背景。对于初发的免疫性血液系统损害，应进行动态抗体筛查、监测和随诊观察，及时发现结缔组织病背景或向结缔组织病发展的倾向，以期早期诊治。