内镜下治疗食管胃底静脉曲张首次破裂出血后近期再出血的危险因素分析

施言 陈数荣 周丹 谢欣城 吴乾能 朱元东*

门静脉高压是门静脉阻力增大以及入肝血流量增加的一种病理生理状态，肝硬化是最常见的病因，食管胃底静脉曲张破裂出血是门静脉高压最严重的并发症之一。有研究表明，静脉曲张性出血经内镜治疗后6周内再出血的概率仍在30%～40%［1］，且与死亡率密切相关。若能识别此类患者早期再出血的高危因素，积极采取有效的预防或治疗，可显著改善预后。单纯GOV2型、伴或不伴GOV1 型的食管胃底静脉曲张，是我国最为常见的静脉曲张类型之一。本院是浙北、杭州地区的肝病诊疗中心，消化内科拥有着丰富的静脉曲张性出血诊治经验，以期通过本研究筛选出食管胃底静脉曲张破裂出血经内镜治疗后早期再出血的高危因素，为临床积极诊治提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性收集2016 年6 月至2017 年8 月本院235 例食管胃底静脉曲张破裂出血患者的临床资料，病例类型包括单纯GOV2 型、GOV2 合并GOV1 型，为减少多次内镜治疗产生的异质性，从中筛选出首次出血患者共93 例。其中，男81 例（87.1%），女12 例（12.9%）；年龄32～71 岁，平均（52.6±8.65）岁。统计93 例患者的临床资料，包括临床表现、血常规、生化功能、腹水情况，是否合并原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、门静脉血栓（portal vein thrombosis，PVT）、糖尿病等，GOV 类型，曲张静脉的形态，内镜下诊治经过（合并应用硬化剂、钛夹），输血、三腔二囊管应用情况，内镜前后有无手术史，Child-Pugh 分级和 MELD 评分，结果记录包括早期再出血、早期死亡病例以及早期发生败血症、肝衰竭的病例。

1.2 内镜治疗 采用上消化道电子胃镜GIF240、GIF260（CV-260SL，奥林巴斯）。材料：注射用医用组织胶（德国贝朗），聚桂醇针（陕西天宇），一次性注射针（上海康鸽），微创钛夹。治疗方法：内镜下组织胶注射采用三明治夹心法。注射针穿刺血管内，穿刺针管鞘内预充聚桂醇针2～4 mL，先推注聚桂醇针，再注射组织胶0.5～2 mL，最后拔针前再推注聚桂醇针2～4 mL。对于合并存在食管静脉曲张，不适合套扎治疗的患者，均给予硬化剂治疗。

1.3 研究终点 主要终点为内镜术后早期再出血发生率，即内镜治疗后5 天～6 周的再出血率；次要终点为内镜术后早期死亡率，即内镜治疗后6 周内的死亡率。以终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分划分为两组，MELD 评分＜15 分为M1 组，MELD 评分≥15 分为M2 组，分析比较两组术后早期死亡风险差异。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间均数比较采用t检验；非正态分布的计量资料以［M（P25，P75）］表示，两组间比较采用秩和检验；计数资料以［n（%）］表示，采用卡方检验或Fisher 确切概率法或秩和检验；多因素分析采用Logistic 回归；应用Cox 回归分析中Kaplan-Meier 法分析M1 组、M2 组的早期死亡风险差异。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 93 例食管胃底静脉曲张患者的病因均为肝硬化，其中乙肝后肝硬化78 例（83.9%），酒精性肝硬化3 例（3.2%），丙肝后肝硬化3 例（3.2%），自身免疫性肝硬化3 例（3.2%），隐源性肝硬化6 例（6.4%）；首发临床表现为呕血者69 例（74.2%），黑便者24 例（25.8%）；静脉曲张类型，单纯GOV2 型9例（9.7%），GOV2 合并GOV1 型84 例（90.3%）；胃底曲张静脉形态，树枝状15 例（16.1%），葡萄串状21例（22.6%），团块状57 例（61.3%）；形成门静脉血栓者39 例（41.9%），门静脉海绵体变3 例（3.2%），合并腹水63 例（67.7%），合并HCC 者21 例（22.5%），合并2 型糖尿病6 例（6.4%）；血常规检查，血红蛋白（84.9±24.7）g/L，血小板（92.2±66.0）×109/L；血生化检查：总胆红素（37.4±62.7）μmol/L，血清白蛋白（30.9±5.40）g/L，凝血酶原时间（15.9±3.2）s，血肌酐（71.2±17.6）μmol/L。Child-Pugh 分级，A 级27 例（29.0%），B 级48 例（51.6%），C 级18 例（19.4%）。

治疗过程中，组织胶用量（3.24±3.09）mL，联合钛夹辅助42 例（45.1%），21 例（22.6%）行食管曲张静脉聚桂醇治疗。治疗后，72 h 内输血者18 例（19.3%），出现恶心、呕吐等症状9 例（9.6%），出现胸痛3 例（3.2%），出现腹痛12 例（12.9%）。住院时间，平均（29.8±36.8）天。遵医嘱1 个月内复查胃镜者45 例（48.4%）。根据MELD 评分分组，其中M1 组（MELD 评分＜15 分）78 例（83.9%），M2 组（MELD评分≥15 分）15 例（16.1%）。内镜下治疗后5 天内再出血6 例（6.4%），均合并HCC；内镜治疗6 周内再出血15 例（16.1%），合并HCC 者12 例（12.9%），合并PVT 者9 例（9.7%）。早期死亡12 例（12.9%），均合并HCC；其中3 例因术后发生腹腔感染，感染性休克死亡；6 例术后再发消化道大出血，因失血性休克死亡；3 例因肝功能衰竭死亡。M1 组3 例（3.2%），M2 组9例（9.6%）。早期发生败血症3 例（3.2%），早期发生肝功能衰竭3 例（3.2%）。

2.2 内镜治疗后早期再出血、死亡的危险因素分析 内镜术后5 天内再出血的危险因素为合并HCC；内镜术后6 周内再出血的危险因素为合并HCC、PVT。内镜术后6 周内死亡的危险因素为合并HCC、MELD 评分≥15 分。见表2。

表2 内镜治疗后早期再出血、死亡的危险因素分析

2.3 内镜治疗后6 周内的生存分析 Cox 回归分析提示，随着MELD 分值逐渐升高，特别是MELD 评分≥15分，患者死亡风险将显著增加。见表3-4。

表3 合并HCC与未合并HCC患者经内镜治疗后6周内的生存分析

表4 M1组与M2组患者经内镜治疗后6周内的生存分析

3 讨论

本文旨在回顾性分析食管胃底静脉曲张破裂出血患者内镜术后近期再出血、死亡的独立危险因素。研究提示，肝硬化合并HCC 是内镜术后5 天～6 周再出血的危险因素，同时也是近期死亡的高危因素之一。本研究中22%的患者合并原发性肝癌，纳入的病例大部分为乙肝后肝硬化患者。肝硬化的门静脉压力升高，一方面与阻力增加，肝脏结构改变有关，如血管重建、肝脏纤维化，另一方面与内脏血管广泛形成，门静脉血流入量增加有关［2］。新生血管形成在损伤组织、正常生长发育中发挥着正向作用，但在肿瘤形成、炎症反应和纤维化过程中有着负向甚至推波助澜的作用。广泛门脉侧支血管的形成可加剧机体血流动力学变化，加重水钠潴留及腹水，引起静脉曲张和肝性脑病、肝肺综合征。动物及体外实验发现，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在内脏血管形成中发挥着至关重要的作用［3-5］。VEGF 参与许多血管生成依赖性疾病的发病及进展，如肝癌、肾癌等多种实体恶性肿瘤和炎症性疾病等。抗肿瘤药物索拉非尼常用于晚期肝癌、肾癌，是多种激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管靶部位VEGFR-2、VEGFR-3 等，从而抑制肿瘤血管形成和生长。PINTER等［6］的临床研究证实，索拉非尼可通过下调多种介质表达，起到降低门脉血流量和肝静脉压力梯度的作用。因此，笔者认为肝硬化门脉高压合并HCC 的患者，体内存在更高水平的VEGF 及其受体表达，导致更广泛的门脉侧支血管形成，加剧了门静脉高压，进而促进静脉曲张的发生，导致再出血风险和死亡风险升高。

门静脉血栓的形成较为隐匿，通常是在门脉高压患者常规复查时偶然发现。体外实验证实，肝硬化凝血系统的再平衡易导致高凝状态，门脉系统血栓形成可进一步加剧门静脉高压，导致肠系膜缺血、门脉海绵体样变及门脉高压等相关性并发症［7］。本研究提示，门脉血栓形成是内镜术后近期再出血的独立危险因素之一，其出血风险是未合并PVT 者的2.1 倍。一项前瞻性临床研究提示，预防性应用低分子肝素可明显提高肝硬化失代偿期患者的生存率，使失代偿状态缓解、稳定［8］。确定血栓形成的时机与累及范围（是否累及肠系膜静脉），对治疗、评估和预后均十分重要。由于抗凝治疗的主要风险为出血，而早诊断、早抗凝（血栓形成＜6月）与治疗成功显著相关［9］。

MELD 评分是全球范围内应用最广泛的终末期肝病死亡率预测评分系统。MELD 评分由血清总胆红素、凝血酶原时间标准化比值和血清肌酐三项指标来评价终末期肝病，但仍有15%～20%的生存率无法精确预测，尚需更多的变量加入。一项临床回顾性研究提示，更晚的肿瘤分期、MELD 评分＞15 分、ALT 升高是合并有HCC 的门脉高压胃静脉曲张出血患者的死亡预测因素［10］。MELD 评分结合Child-Pugh 分级可用来预测失代偿期肝硬化患者的长期预后［11］。本研究发现，随着MELD 分值逐渐升高，食管胃底静脉曲张破裂出血患者内镜术后6 周内的死亡风险也逐渐增加，尤其是MELD评分≥15 分者，其死亡风险显著高于低分值者，说明MELD 高分值者即使积极行内镜下止血治疗，其近期死亡风险依然较高，可能需要肝移植等更为积极的治疗手段来改善预后。

综上所述，肝硬化合并HCC、PVT 的食管胃底静脉曲张出血患者具有较高的近期再出血发生率，合并HCC 和MELD 评分≥15 分是近期死亡的高危因素。临床上需要注意鉴别并重视此类合并症患者，采取更积极、合适的治疗手段，或可延长患者生命、改善预后。