机械预防对卒中患者静脉血栓栓塞预防效果的meta分析

杨慕维，刘高，和意娴，郭清源，蔡恩丽

静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是卒中常见的并发症，其患病率和致死率均较高。有研究显示，卒中后未接受血栓预防措施的患者VTE发生率高达75%，且患者发生VTE后30 d死亡率为14.9%[1-3]。VTE分为深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。DVT发生后静脉回流受阻，如血栓脱落导致PE则危及患者生命，因此，VTE的预防是卒中诊疗中非常重要的一个环节。目前VTE的预防主要分为机械预防和药物预防，《中国血栓性疾病防治指南》和《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》指出，有VTE高危风险和高出血风险的患者均应采用机械预防来预防VTE[4-5]。有临床研究显示，机械预防能减少卒中患者VTE的发生率，且机械预防联合药物预防效果优于单纯的药物预防[6-7]。VTE的机械预防工具主要为间歇充气加压泵（intermittent pneumatic compression，IPC）和弹力袜（compression stocking，CS），其工作机制是通过对下肢加压促进腿部血液循环、减少静脉血液瘀滞，从而起到预防血栓的作用。目前，国内外预防VTE的研究较多，但针对卒中患者VTE预防的研究较少，且结局指标和研究结论不尽相同。鉴于此，本研究纳入国内外针对卒中患者VTE预防的随机对照研究进行meta分析，探讨机械预防对卒中患者VTE的预防效果，以期为卒中后VTE的预防提供循证依据。

1 对象与方法

1.1 文献的纳入和排除标准 纳入标准：①研究对象符合1978年世界卫生组织或中国第四届脑血管病会议制定的出血性卒中或缺血性卒中诊断标准[8-9]，并经头颅CT或MRI确诊；②研究类型为随机对照研究；③干预措施为对照组接受常规药物、功能锻炼和健康教育等干预措施，干预组在对照组的基础上使用IPC和CS进行VTE预防；④结局指标包括VTE、DVT、PE发生率和入组30 d死亡率。排除标准：①研究对象入院前已患VTE；②非随机对照研究；③无法获取全文；④重复发表；⑤数据不全。

1.2 文献检索策略和数据提取 检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CINAHL、中国知网、中国生物医学文献数据库、万方数据知识服务平台等数据库，检索时间自各数据库建库至2021年2月。采用主题词和自由词相结合的方式检索，并根据各数据库特点具体调整。英文检索词：主题词包括stroke，venous thromboembolism，intermittent pneumatic compression，compression stocking；自由词包括cerebrovascular disorder，brain infarction，cerebral infarction，hemorrhagic stroke，ischemic stroke，venous thrombosis，deep venous thrombosis，pulmonary embolism，intermittent pneumatic compression device，pneumatic graduated compression stocking，elastic stocking。中文检索词：主题词包括卒中、静脉血栓栓塞、充气加压泵、弹力袜；自由词包括中风、脑梗死、脑出血、肺栓塞、深静脉血栓、机械预防、物理预防。由2名研究者独立完成文献筛选和数据提取，当存在分歧时由第3名研究者决定其纳入或排除。数据提取的主要内容包括：作者、发表日期、样本量、患者特点、干预措施、干预周期、随访时间、结局指标等。

1.3 文献质量评价 采用Cochrane handbook 5.1.0提供的风险偏倚评估工具对纳入的文献进行质量评价，包括随机序列的产生、分配隐藏、干预者和受试者的盲法、结局评价的盲法、结局数据的完整性、选择性报告偏倚和其他来源偏倚共7个条目，并对每个条目做出“低偏倚风险”“偏倚风险未知”“高偏倚风险”的评价[10]。

1.4 统计学方法 采用RevMan 5.3软件对数据进行分析与处理。采用Q检验和I2检验进行异质性分析，若P＞0.1且I2＜50%，认为研究间异质性小，采用固定效应模型进行森林图分析；若P≤0.1或I2≥50%，则认为研究间异质性较大，采用随机效应模型进行森林图分析。采用RR为效应指标，效应量用95%CI表示。使用漏斗图分析潜在的发表偏倚。

1.5 证据质量及推荐等级评价 采用推荐、评估、发展和评价等级（grades of recommendation， assessment，development，and evaluation，GRADE）证据评价系统对meta分析结果进行证据级别评定，将研究结果导入GRADE Profiler 3.6.1进行分析，从研究的偏倚风险、异质性、间接性、精确性、发表偏倚5个维度对结局指标进行评价，将证据级别分为高、中、低和极低4个等级。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果 共检索文献237篇，剔除重复文献61篇，阅读标题和摘要后剔除综述、指南、病例报道等文献163篇，阅读全文后剔除结局指标评价不一致的文献5篇，最终纳入文献8篇，文献检索和筛选的流程见图1。

图1 文献检索和筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征 最终纳入8篇文献进行meta分析，其中英文文献4篇，中文文献4篇，共5999例患者，干预组3014例，对照组2985例[11-18]。纳入研究的基本特征包括研究所在国家、患者特点、干预措施、干预周期、随访时间、结局指标等（表1）。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价 在纳入的8项研究中，4项研究使用计算机生成随机序列[11-14]，1项研究使用随机数字表法产生随机数字[18]，1项研究使用抽签法进行随机[15]；4项研究使用不透明的信封法进行了分配隐藏[11-14]；3项研究对患者使用了盲法[11-12，14]；4项研究对结果评估使用了盲法[11-14]；4项研究对研究过程中样本的脱漏和不良事件进行了描述[11-14]，详见图2。

图2 纳入研究的文献质量评价

2.4 meta分析结果

2.4.1 静脉血栓栓塞发生率 8项研究报告了干预后患者VTE的发生情况[11-18]，异质性检验：P=0.10，I2=42%，采用随机效应模型分析，结果显示干预组VTE的发生率低于对照组，差异具有统计学意义（RR0.73，95%CI0.55～0.98，P=0.03）（图3）。

图3 机械预防对静脉血栓栓塞发生率的meta分析结果

2.4.2 深静脉血栓发生率 8项研究报告了干预后患者DVT的发生情况[11-18]，其中2项研究使用CS进行预防[11-12]，6项研究使用IPC进行预防[13-18]。整体异质性检验：P=0.07，I2=47%，采用随机效应模型，结果显示干预组DVT总发生率低于对照组，但差异未达到统计学意义（RR0.72，95%CI0.52～0.99，P=0.05）。亚组分析结果显示，使用CS的干预组与对照组在DVT的发生率上差异无统计学意义（RR0.95，95%CI0.76～1.20，P=0.68）；与对照组相比，使用IPC的干预组DVT发生率较低，差异具有统计学意义（RR0.53，95%CI0.31～0.93，P=0.03）（图4）。

图4 弹力袜和间歇充气加压泵对深静脉血栓发生率的meta分析结果

2.4.3 肺栓塞发生率 2项研究报告了干预后患者PE的发生情况[11-12]，异质性检验：P=0.58，I2=0，采用固定效应模型分析，结果显示机械预防对PE的发生率没有显著影响（RR0.76，95%CI0.51～1.14，P=0.19）（图5）。

图5 机械预防对肺栓塞发生率的meta分析结果

2.4.4 入组30 d死亡率 2项研究报告了患者入组30 d死亡率[11-12]，异质性检验：P=0.06，I2=71%，采用随机效应模型分析，结果显示机械干预后，患者30 d死亡率没有明显改善（RR0.95，95%CI0.71～1.27，P=0.73）（图6）。

图6 机械预防对患者入组30 d死亡率的meta分析结果

2.5 发表偏倚分析 对主要结局指标VTE的发生率进行发表偏倚分析，结果显示各研究散点均匀分布在漏斗图范围内，左右基本对称，提示本研究的发表偏倚较低（图7）。

图7 静脉血栓栓塞发生率的发表偏倚分析

2.6 meta分析结果的GRADE评价 使用GRADE Profiler 3.6.1软件对meta分析结果进行证据质量评价，结果显示有3个meta分析结果评定等级为中级（机械预防对PE的发生率、机械预防对患者入组30 d死亡率、CS对DVT的发生率），2个结果评定等级为低级（机械预防对VTE的发生率、IPC对DVT的发生率），具体见表2。

表2 meta分析结果的GRADE评价

3 讨论

VTE是卒中的主要并发症，严重影响患者的预后，因此对VTE进行早期预防极为重要[19-20]。目前卒中患者的VTE预防措施主要为机械预防和药物预防，但由于药物预防容易增加出血风险，因此临床上常通过联合预防或单纯机械预防来预防VTE[21]。目前VTE的机械预防方法主要有IPC、CS、足底静脉泵（venous foot pumps，VFP）和神经肌肉电刺激仪（neuromuscular electrical stimulation，NMES）等[21]。由于VFP与IPC的工作原理相似，因此临床上常将VFP归于IPC一类。目前针对NMES对卒中患者VTE的预防研究较少，其安全性和有效性尚不确定[22]。为进一步探讨机械预防对卒中患者VTE的预防效果，本研究通过meta分析比较机械预防与常规预防措施对卒中患者VTE、DVT、PE的发生率以及入组30 d死亡率等方面的影响，为卒中患者预防VTE的临床诊疗提供参考。

本研究结果显示，机械预防联合常规预防对卒中后VTE的预防效果优于单纯常规预防，这与Ho等[23]研究结果一致。Kakkos等[24]对22项临床研究进行系统评价，结果发现与单纯药物预防相比，机械预防联合药物预防VTE的效果更优。在IPC对DVT的预防效果方面，本研究显示IPC对DVT的预防效果显著。Zhang等[25]通过meta分析也发现，IPC能有效减少DVT的发生率。IPC通过规定压力及顺序，反复、间歇式地压迫下肢静脉，以模仿骨骼肌以波浪形泵血的形式加强腿部的血液流动，促进静脉血液回流，从而减少静脉瘀滞，预防VTE[26]。有研究者认为，IPC可以防止血液瘀滞导致的凝血因子聚集，减少凝血因子黏附于血管壁，同时增加内源性纤溶活性，减少纤溶酶原激活物抑制剂生成，从而预防VTE[27]。在CS对DVT的预防效果方面，本研究结果显示CS对DVT的预防效果与常规预防没有明显差异。CS又称梯度加压袜（graduated compression stockings，GCS），是将具有压力的长袜对腿部分级加压，压力自脚踝至腿部递减，以改善下肢静脉的血液循环，预防VTE。既往有研究表明，CS在预防DVT上效果不明显，且增加患者皮肤破溃、感染等不良事件的发生率[28-29]。对于PE的发生率和患者入组30 d死亡率，本研究没有发现机械预防的优势，这可能与纳入研究中PE病例较少，导致出现偏倚有关。目前国内外针对卒中患者预防PE的研究较少，同时由于PE的发病率较低，难以对其进行有效的统计学分析[24]。

为进一步评价证据质量，本研究采用GRADE系统对meta分析的结果进行证据质量评价，结果显示机械预防对PE的发生率、机械预防对患者入组30 d死亡率、CS对DVT的发生率评价为中级，机械预防对VTE的发生率、IPC对DVT的发生率评价为低级。

本研究的局限性分析：①纳入的文献偏少，部分研究的异质性较大。②部分纳入文献的方法学质量偏低。尽管部分文献提及进行了随机分组，但没有说明具体的随机方法，部分文献未能描述盲法和分配隐藏的应用情况。③纳入文献在干预周期上存在差异，可能存在一定的偏倚。④本研究未区分卒中的具体类型及病情发展阶段，会影响结论的外推性。

综上所述，本研究发现机械预防联合常规预防对卒中后VTE的预防效果优于单纯常规预防，但由于本研究纳入文献偏少、纳入文献的干预周期不一致等原因，未来仍需多中心、大样本的临床随机对照研究为卒中患者VTE的预防提供依据。

【点睛】本研究通过meta发现对于卒中患者，机械预防联合常规预防可更有效地预防VTE，但GRADE评价本研究结果的证据级别仅为低等和中等。