发病前口服抗栓药物对急性缺血性卒中患者静脉溶栓安全性的影响研究

张心邈，王春娟，杨昕，谷鸿秋，姜英玉，王伊龙，赵性泉，李子孝，，王拥军，

目前，rt-PA被认为是急性缺血性卒中最有效的治疗药物，时间窗内静脉rt-PA溶栓可以减少急性缺血性卒中的残疾率[1]，但同时，静脉溶栓可能导致症状性颅内出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）风险的增加[2]。随着心脑血管疾病一级预防和二级预防日益规范，抗栓药物的使用也更加普遍[3]。目前对缺血性卒中发病前口服抗栓药物是否会增加静脉溶栓的不良预后尚无定论，临床上对此类患者的溶栓策略也没有明确的标准。本研究拟通过基于多中心的缺血性卒中在院患者登记数据，分析发病前口服抗栓药物对静脉溶栓安全性的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究数据来自2018年1-12月的全国、前瞻性、多中心、缺血性卒中住院患者登记研究[4]。入组标准：①年龄＞18岁；②发病24 h内的缺血性卒中，诊断采用世界卫生组织的标准[5]，并经头颅CT或MRI证实；③门诊或急诊室直接收入院治疗；④进行了rt-PA静脉溶栓治疗；⑤同意参与登记并签署知情同意书。排除标准：①无症状及体征的静止性脑梗死；②静脉溶栓桥接血管内治疗；③既往用药及终点事件的记录不完整；④拒绝参与登记调查。本研究经首都医科大学附属北京天坛医院医学伦理委员会批准（批准文号：KY2018-061-02）。

按照患者发病前是否应用抗栓药物（抗血小板药物和抗凝药物）分为观察组（发病前口服抗栓药物治疗）和对照组（发病前未口服抗栓药物治疗）。发病前口服抗栓药物的定义为：发病前6个月内曾口服抗栓药物连续超过2周。

1.2 资料收集 收集患者临床资料，包括：①年龄、性别等人口学信息。②高血压、糖尿病、血脂异常、心房颤动、卒中/TIA、颈动脉狭窄、周围血管病、吸烟等血管危险因素。本研究中对吸烟的定义为发病前1年内平均每天吸烟至少1支。③入院时NIHSS评分，并按照NIHSS评分将卒中严重程度分为轻度（＜5分）、中度（5～15分）和重度（＞15分）。④发病至静脉溶栓时间。⑤在院并发症，包括深静脉血栓、肺炎、消化道出血和肺栓塞。⑥终点事件，包括在院期间全因死亡、溶栓后sICH等。其中sICH定义为溶栓后36 h内头颅影像学检查显示有占位效应的脑血肿，神经功能恶化，相对基线NIHSS增加≥4分。

1.3 统计学方法 采用SAS 9.3统计分析软件。连续变量为正态分布，以表示，组间比较采用连续Mann-WhitneyU检验；分类变量用率表示，组间比较采用Pearson卡方检验。采用Cox回归模型对患者发病前是否口服抗栓药与患者在院期间终点事件的相关性进行分析，将单因素分析中P＜0.05的变量作为自变量，将在院期间全因死亡和sICH分别作为因变量纳入回归方程，计算HR值和95%CI。以P＜0.05为差异有统计学意义，所有检验为双侧检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 基线资料 本研究共纳入18 252例rt-PA静脉溶栓的急性缺血性卒中患者。排除既往用药信息及终点事件信息缺失的665例，共17 587例患者纳入本研究。患者平均年龄65.4±12.0岁，男性11 480例（65.3%）。有3313例（18.8%）发病前应用抗栓药物，纳入观察组，14 274例（81.2%）发病前未应用口服抗栓药物，纳入对照组。

两组基线资料比较显示，观察组患者年龄较高，男性比例较低，血管危险因素包括既往高血压、糖尿病、血脂异常、心房颤动、卒中或TIA病史、颈动脉狭窄、周围血管病和吸烟史比例均较高，住院期间发生深静脉血栓、肺栓塞、肺炎和消化道出血的比例较高，差异均有统计学意义。另外，两组入院时的NIHSS评分分布差异也有统计学意义（表1）。

表1 入组患者的基线信息

2.2 安全性分析 观察组患者溶栓后36 h内sICH的发生率（0.12%vs0.07%，P=0.156）及在院全因死亡率（1.72%vs1.16%，P=0.010）均高于对照组患者。多因素校正后，两组患者在溶栓后sICH和在院全因死亡方面均未见显著差异（表2）。

表2 两组的安全性结局

3 讨论

缺血性卒中静脉溶栓后sICH会造成患者症状恶化和预后不良，既往较多研究对影响缺血性卒中静脉溶栓安全性的因素进行了探索和分析[2，6-8]。目前，长期服用抗栓药物的人口比例逐渐增加，研究数据显示，近三分之一的患者在缺血性卒中发生前已经开始应用抗栓药物[9]，但发病前应用抗栓药物是否会影响静脉溶栓的安全性，至今仍有争议。目前除了欧洲的缺血性卒中诊疗指南将发病前抗栓治疗作为静脉溶栓的“警告信号”外[10]，其他国家的指南均未将发病前应用抗栓药物作为静脉溶栓的禁忌证，也未对发病前应用抗栓药物对静脉溶栓安全性的影响进行阐述。

既往探索缺血性卒中发病前抗栓治疗与静脉溶栓预后相关性的研究大多样本量有限，结论也不一致[11-16]。一项研究分析了美国“跟着指南走-卒中”研究中的85 072例rt-PA静脉溶栓的缺血性卒中住院患者，发现溶栓前使用抗栓药物的患者在院功能预后更好（24.1%vs27.8%，校正后OR1.14，95%CI1.07～1.22）[14]。一项纳入了301例rt-PA静脉溶栓患者的缺血性卒中研究发现，发病前抗栓治疗是sICH的独立预测因素（OR6.0，95%CI2.0～17.1）[15]。另一项研究纳入了146例大脑中动脉闭塞的静脉溶栓患者，发现发病前抗栓治疗与较高的血管再通率有关（OR2.30，95%CI1.14～4.65，P=0.02），但两组的sICH发生率无差异[13]。一项meta分析则发现发病前使用抗栓药物对急性缺血性卒中静脉溶栓的安全性并无影响[16]。

本研究对全国超过17 000例静脉溶栓的缺血性卒中患者资料进行了分析，按照此次卒中发病前是否服用抗栓药物分组，单因素分析显示，发病前口服抗栓药物的患者年龄偏高，血管危险因素较多，基线NIHSS评分较高，这与既往研究的发现是一致的[17]。这是因为应用抗栓药物的患者多是具有一定的血管危险因素，需要进行心脑血管疾病一级或二级预防的人群[18-20]。为了避免血管危险因素对两组患者预后影响的干扰，本研究应用Cox回归模型，对单因素分析中两组差异显著的基线指标进行了校正，结果显示，发病前进行包括抗凝药物和抗血小板药物在内的抗栓治疗对缺血性卒中患者溶栓后36 h内sICH发生率和住院期间的死亡率无显著影响。本研究来自全国多中心、大样本卒中登记数据，具有较好的代表性和临床意义。结果提示，对于急性期缺血性卒中患者，可遵循现有指南，不需从适合静脉溶栓的患者中排除发病前已服用抗栓药物的患者。对于发病前口服抗栓药物的患者，给予rt-PA静脉溶栓是安全的。

本研究具有一定的局限性：第一，本研究纳入的医院大部分是三级医院，医疗水平偏高，并不能代表全国城市其他级别或农村地区医院的卒中医疗水平。第二，本研究仅探索了患者在院结局，未对患者的远期结局进行分析。课题组后续将进一步开展针对基层医院的卒中诊疗登记与调查研究，以使纳入的患者具有更好的代表性，并进一步探索发病前应用抗栓药物对缺血性卒中患者长期预后的影响。

【点睛】本研究通过多中心、大样本的调查，发现有近20%的静脉溶栓的缺血性卒中患者发病前就已经开始应用抗栓药物，这部分患者与既往未应用抗栓药物的患者相比，溶栓后症状性颅内出血和住院期间的死亡率并没有显著差异。