黄连抗糖尿病认知障碍作用的研究进展*

郑雨加，张 秀

哈尔滨商业大学药学院，黑龙江 哈尔滨 150076

认知障碍是糖尿病（DM）最常见的并发症之一，与中枢神经系统的变性和功能障碍密切相关［1］。DM的发生率和相关的认知障碍随着生活方式和人口老龄化的变化而稳定增加。因此，确定DM引起的认知功能障碍的治疗策略已成为重要的研究目标。尽管尚未完全了解DM认知障碍的确切机制，但高血糖和胰岛素抵抗似乎起着重要作用［2］。在中国和其他一些东方国家，有很多药用植物可用于治疗认知障碍。黄连是著名的中草药，已经使用了数千年。有研究表明黄连具有多种功能［3］，例如抗炎、抗细菌、降血糖、降低胆固醇、清除氧自由基、抗癌以及对各种脑神经系统功能障碍有改善作用，是治疗DM及其并发症较为理想的中药。

1 糖尿病认知障碍流行病学

认知障碍指与学习记忆以及思维判断有关的大脑高级智能加工过程出现异常，从而引起 严重学习、记忆障碍，同时伴有失语、失用、失认、失行等改变的病理过程。任何引起大脑 皮层功能和结构异常的因素均可导致认知障碍。由于大脑的功能复杂，且认知障碍的不同类型相互联系，因此某一方面的认知损害可以引起另一方面或多个方面的认知异常。认知障碍分为轻度认知障碍和痴呆，轻度认知障碍是指介于正常衰老与痴呆之间的过度状态，痴呆是认知功能障碍发展最无法控制的一种后果，一旦形成将难以逆转。

在糖尿病慢性并发症中，尤其在中老年患者中，认知功能障碍的患病率较高，轻微的认知功能减退即可增加几年后发生痴呆的危险。痴呆在世界范围内的流行正以惊人的速度增长。在全球范围内，2010年痴呆症患者人数估计为3 600万；这个数字预计到2050年将增加两倍。2016年痴呆症的总成本为9 480亿美元，2000年—2016年期间每年增长15.9%［4］，表明该疾病给社会经济发展带来了巨大负担。研究表明，T2DM（2型糖尿病）患者比非T2DM患者更容易出现认知能力下降，并且认知障碍在前者中的发展速度更快，导致痴呆的风险增加50%［5］。

2 糖尿病致认知障碍的发病机制

2.1 高血糖

神经元损伤是导致认知能力下降的基础。高血糖可通过多元醇旁路激活、AGEs形成增加、蛋白激酶C的激活和己糖胺等途径损伤神经元［6］，使得脑结构和脑功能发生异常改变，导致认知功能障碍，长期的高血糖状态还会增加发生痴呆的风险。同时，高血糖可导致中枢神经细胞损伤和线粒体功能障碍。线粒体将细胞色素C释放到细胞质中，并进一步激活凋亡相关蛋白caspase-3，从而导致神经细胞凋亡。此外，高血糖还可通过增加神经纤维中的渗透压而导致水肿，甚至出现神经纤维变性和坏死，从而造成神经细胞损伤。另有研究表明，糖化血红蛋白（HbA1c）水平越高，DM认知能力下降越明显。Minami T等在横断面研究时记录118名非痴呆的T2DM患者5年内的HbA1c水平与认知能力关系，测试时根据年龄、受教育年限和性别进行调整，结果发现HbA1c水平越高的患者，其认知测验得分越低［7］。

2.2 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗或胰岛素信号功能障碍是T2DM的一个普遍特征。功能失调的胰岛素途径和胰岛素抵抗是一种受体功能障碍、受体表达改变、受体结合偏差和磷酸化链中的功能失调或与磷酸化相关的激酶活性改变的状态。胰岛素受体和胰岛素信号通过影响几种受体介导的机制，包括钙离子、细胞凋亡、神经递质的建立和突触联系，影响葡萄糖稳态、神经元完整性和认知［8］。由于缺乏胰岛素反应、胰岛素受体的下调、胰岛素受体结合的减少或胰岛素信号级联的错误激活，使得神经元葡萄糖摄取减少，表现为神经可塑性受损和神经递质缺乏，大脑代谢受损，最终导致大脑功能障碍。胰岛素抵抗可导致高胰岛素血症，从而使胰岛素降解酶（IDE）饱和，导致胰岛素和β-淀粉样蛋白（Aβ）降解。胰岛素抵抗减少IDE的Aβ降解，干扰Aβ清除，造成脑内Aβ沉积，并影响胰岛素和胰岛素受体的结合。胰岛素抵抗状态可能导致神经元功能和认知技能受损，伴随着胰岛素的极度升高和外周胰岛素活性的相对下降，进而引起神经突起斑块、海马萎缩、脑内葡萄糖代谢降低，导致学习能力下降和记忆障碍。胰岛素抵抗还可能导致Tau蛋白过度磷酸化［9］，增强的氧化应激导致线粒体功能障碍和坏死以及神经元变性。Tau过磷酸化又可能影响胰岛素的利用，从而加重胰岛素抵抗，并形成恶性循环，严重降低认知能力。

2.3 其他

糖尿病作为一种慢性炎症疾病，增加了活化的小胶质细胞的数量，并恶化了患者的认知能力［10］。认知障碍的发生与肠道菌群之间有着密切的联系，肠道菌群能够通过微生物群-代谢物-脑轴影响中枢神经系统［11］。在STZ处理的DM模型大鼠中，Glu水平在海马中显著降低［12］，造成神经递质异常，从而降低学习记忆功能。最近证实糖尿病患者的认知能力下降与其血脑屏障（BBB）的破坏有关。BBB损伤的指标比AD的遗传特征对痴呆的发展有更好的预测能力［13］。预防BBB损伤可能是避免糖尿病认知死亡的一种新的治疗方法。

3 黄连改善认知障碍的研究进展

黄连为毛茛科植物黄连（Coptis chinensis Franch）、三角叶黄连（Coptis deltoidea C.Y.Cheng et Hsiao）或云连（Coptis teeta Wall）的干燥根茎［14］。黄连具有清热、燥湿和排毒的功能，被用于治疗各种炎性疾病和相关疾病已达千年之久。超过32 000种中国医学配方提到黄连，通常以散剂、丸剂、水煎剂或片剂的形式出现［15］，通常用于治疗腹泻、呕吐、腹胀、黄疸、高烧昏迷、牙痛、糖尿病和湿疹。现代研究表明，黄连具有广泛的药理活性，包括抗菌、抗病毒、抗肝脂肪变性、抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血/再灌注损伤、抗糖尿病、抗心律不齐、抗高血压、抗炎、抗氧化以及抗肿瘤作用［16］。目前，已从黄连中分离和鉴定出120多种化学成分。除了其生物碱的主要成分外，还包含有机酸、木脂、黄酮和挥发油等成分。

3.1 糖代谢调节

高血糖症被认为是糖尿病患者认知能力下降的决定因素，这意味着加强血糖控制对于缓解糖尿病引起的认知功能障碍是必不可少的。黄连可以抑制消化道中糖的消化和吸收。α-葡萄糖苷酶和二糖苷酶对于将碳水化合物转化为单糖及其在肠道中的吸收是必需的。小檗碱、黄连碱和棕榈碱具有很强的α-葡萄糖苷酶抑制作用。据报道，在糖尿病大鼠和正常大鼠中，小檗碱显着抑制蛋白激酶A依赖性途径中的双糖酶活性，并降低蔗糖酶-异麦芽糖酶复合物的mRNA表达［17］。因此，通过抑制碳水化合物的消化，黄连直接抑制餐后血糖水平的升高。黄连通过增加各种人类细胞系中胰岛素受体的mRNA和蛋白表达来促进骨骼肌中葡萄糖转运蛋白-4（GLUT-4）mRNA的表达并改善了大脑中胰岛素受体底物（IRS）-1，GLUT-1和GLUT-3的表达的方式来促进葡萄糖摄取和分解代谢。葡萄糖激酶是肝脏糖原合成中的一种速率控制酶，是糖尿病的重要调节剂，可催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖。一项研究结果表明黄连可以抑制糖异生关键酶的表达，例如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶［18］，以胰岛素非依赖性方式直接抑制肝脏的糖异生，从而改善了胰岛素抵抗。此外，黄连可能通过改善胰岛β细胞的增殖来保护β细胞，并抑制胰腺中蛋白质糖基化和晚期糖基化终产物（AGEs）的形成，避免高血糖引起胰腺损伤。

3.2 改善胰岛素抵抗

中枢神经系统中的胰岛素抵抗是认知能力下降的危险因素。由于胰岛素升高会导致Aβ积累，进而进一步损害胰岛素信号传导，因此脑部胰岛素信号传导受损会引发下降的恶性循环。胰岛素信号通路的下游靶标，例如p-Ser302 IRS1被下调并参与了胰岛素抵抗的过程。胰岛素信号通路的关键激酶Akt介导了该过程。胰岛素通过重要的细胞内信号传导级联反应（包括PI3K/Akt途径）的作用。有研究发现DM 大鼠海马中p-Ser302 IRS1和p-Thr308Akt减少，表明脑中胰岛素信号传导受损。黄连治疗通过调节IRS1/PI3K/Akt信号传导来纠正大脑中的胰岛素抵抗，这对于改善记忆力受损是有益的［19］。视黄醇结合蛋白4（RBP4）是一种由脂肪细胞分泌的细胞因子，可导致胰岛素抵抗，并在胰岛素抵抗状态下与GLUT-4的表达呈负相关。小檗碱碱可降低血清RBP4水平并上调GLUT-4的表达，从而促进胰岛素抵抗细胞中葡萄糖的摄取［20］。

3.3 其他

认知功能减退患者的大脑中Aβ积累更为明显。Aβ蛋白可触发神经元的凋亡级联反应，然后导致神经变性，DNA片段化和凋亡蛋白表达，这是认知缺陷的主要原因。此外，慢性高血糖症可促进Aβ的积累并增强神经细胞和脑微血管内皮细胞对Aβ毒性的敏感性。有研究发现DM大鼠大脑中Aβ的沉积明显。HE染色结果显示在DM大鼠的大脑中观察到了神经元的损伤和丧失。该变化与水迷宫和Y迷宫测试结果一致。黄连治疗后可抑制Aβ沉积和神经元丢失，有助于恢复糖尿病大鼠的学习和记忆［19］。神经炎症有助于神经退行性疾病的发生和随后的发展。在大脑中，星形胶质细胞和小胶质细胞是两种类型的神经胶质细胞，是神经炎症过程的主要贡献者。研究者发现DM大鼠血清和海马中的IL-1β，IL-18和TNF-α水平显著增加，上调了炎症信号通路的下游分子NF-KB的磷酸化。还发现胶质纤维酸性蛋白（GFAP）在海马腹侧区显着增加，表明DM大鼠海马中的星形胶质细胞被激活。小檗碱可降低GFAP的表达、炎症因子水平、IKK和NF-KB磷酸化［21］，表明该药物可通过抑制DM大鼠海马的星形胶质细胞活化来减轻炎症。

4 总结与展望

随着DM患者数量的增加，寻找安全有效的降血糖药物和预防天然药物的DM并发症具有重要意义。尽管黄连已经在糖尿病的临床治疗中应用了很多年，但是理论研究与临床实 践之间仍然存在很大的差距。需要更多的研究，尤其是可靠的大规模的临床试验，包括大规 模严格控制的和多中心的随机对照临床试验，以评估其长期安全性。